DAT-2645 en monothérapie chez les patients atteints de tumeurs solides avancées/métastatiques hébergeant une perte de fonction BRCA1/2 et/ou d'autres défauts de la voie DDR

Critères d'intégration :

• Les patients ont donné leur consentement éclairé avant le début de toute procédure dans cette étude.
• Au moins 18 ans (inclus).

• Preuve d'un statut de déficit en DDR dans le tissu tumoral déterminé par une méthode de test validée. Le déficit en DDR est défini comme l’un des résultats suivants :

  1. Mutations délétères ou suspectées délétères dans les gènes germinaux ou tumoraux BRCA1/2
  2. DRH positif
• La détection effectuée dans un laboratoire local est acceptable. L'échantillon permettant de détecter la mutation BRCA comprend le sang, la salive et l'épithélium de la muqueuse buccale. L'échantillon de détection HRD est préférentiellement du tissu tumoral. Le résultat antérieur est acceptable. Les patients hébergeant des mutations BRCA, HRD ou BRCA/HRD concomitantes peuvent être inscrits.
• Partie 1 : Patients atteints d'une tumeur solide avancée ou métastatique qui ont échoué au traitement standard, ou qui sont incapables de tolérer le traitement standard, ou incapables d'obtenir/ne veulent pas recevoir un traitement standard. Les types de tumeurs incluront ceux définis dans la partie 2 et d'autres types.
• Partie 2 : Patients atteints d'une tumeur solide avancée ou métastatique (comme spécifié ci-dessous), indépendamment du fait que les inhibiteurs de PARP aient été utilisés ou non dans le traitement précédent.
• Cohorte A : patientes présentant une perte d'altérations fonctionnelles HER2 (-), BRCA1/2 ou un autre cancer du sein HRD, quel que soit le statut ER/PR, et qui ont échoué à au moins la 1ère ligne de menace antérieure.
• Cohorte B : patients atteints d'un cancer de la prostate ou d'un cancer du pancréas HRD et qui ont échoué au traitement standard, ou sont incapables de tolérer le traitement standard, ou incapables d'obtenir/ne veulent pas recevoir un traitement standard.
• Cohorte C : patients atteints d'un cancer colorectal HRD, d'un cancer gastrique, d'un cancer de l'endomètre ou d'autres tumeurs solides, et qui ont échoué au traitement standard, ou sont incapables de tolérer le traitement standard, ou incapables d'obtenir/refusent de recevoir un traitement standard.
• Au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST v1.1.
• Score de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 à 2.
• Espérance de vie d'au moins 3 mois évaluée par l'investigateur.
• Fonction hématologique et non hématologique adéquate pendant le dépistage.
• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique lors du dépistage.
• Les femmes en âge de procréer ou les patients de sexe masculin dont le conjoint est en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception fiable et efficace pendant l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critères d'exclusion :

• Patients ayant reçu une chimiothérapie systémique, des médicaments ciblés sur les petites molécules dans les 14 jours ou 5 demi-vies (selon la période la plus longue) avant la première dose du médicament à l'étude.
• Patients ayant reçu des médicaments antitumoraux biologiques (y compris l'immunothérapie, la thérapie ciblée, le conjugué anticorps-médicament [ADC]) dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude.
• Patients ayant reçu une radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude (la radiothérapie palliative pour les lésions non ciblées pourrait être acceptable si elle a été réalisée avant 14 jours avant la première dose du médicament à l'étude).
• Tout traitement antérieur avec un inhibiteur de PARG.
• Patients présentant des métastases actives du SNC (les patients présentant des métastases asymptomatiques du SNC dont l'imagerie est stable et ne nécessitent pas de traitement aux stéroïdes dans les 28 jours précédant la première dose du médicament à l'étude, et des métastases cérébrales d'un cancer du sein précédemment traitées, ne peuvent être inscrits que dans l'étude de partie 2) .
• Patients qui ont une deuxième tumeur maligne primitive au cours des 3 dernières années précédant le dépistage, à l'exception de ceux qui ont été guéris d'un carcinome basocellulaire, d'un carcinome cervical in situ ou d'un carcinome du sein in situ.

• Patients atteints de maladies cardiovasculaires ou cérébrovasculaires cliniquement significatives, notamment :

  1. Hypertension artérielle non contrôlée (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 110 mmHg) malgré le traitement ;
  2. Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angine de poitrine instable dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude ;
  3. Antécédents d'hémorragie cérébrale, d'infarctus cérébral ou d'accident ischémique transitoire (AIT) dans les 6 mois précédant la première dose du médicament à l'étude ;
  4. Insuffisance cardiaque congestive (fraction d'éjection ventriculaire gauche [FEVG] < 50 % );
  5. Arythmie symptomatique sévère nécessitant un traitement médicamenteux, à l'exception d'une fibrillation auriculaire asymptomatique contrôlable ;
  6. L'intervalle QT corrigé pour la fréquence cardiaque (QTcF) > 470 msec sur la base de la valeur moyenne de tests ECG en triple ou d'antécédents familiaux de syndrome congénital du QT long.
• Infections actives non contrôlées nécessitant des antibiotiques par voie intraveineuse ou une hospitalisation.
• Insuffisance de la fonction gastro-intestinale (GI) ou maladie gastro-intestinale pouvant altérer considérablement l'absorption du DAT-2645 et aucun antécédent d'occlusion intestinale dans les 6 mois précédant l'inscription.
• Maladie interstitielle pulmonaire connue ou fibrose interstitielle pulmonaire.
• Les patients présentent une hypersensibilité connue à l'un des composants ou excipients du DAT-2645.
• Toute toxicité non résolue résultant d'un traitement antérieur d'une gravité supérieure au grade CTCAE 1 avant le début du DAT-2645, à l'exception de l'alopécie et de la pigmentation et du grade 2 de la neuropathie sensorielle périphérique.
• Participation à d'autres essais cliniques (sauf en cas d'échec du dépistage) dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude dans cette étude.
• Infection active connue par le virus de l'hépatite B (VHB) ou le virus de l'hépatite C (VHC) (une infection active par le VHB est définie comme un antigène de surface positif de l'hépatite B [HbsAg] ou un ADN du VHB dépassant la limite inférieure de détection ; une infection active par le VHC est définie comme un antigène positif -Anticorps VHC et ARN du VHC dépassant la limite inférieure de détection).
• Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (patients avec un nombre adéquat de lymphocytes T CD4+ et sans antécédents d'infections opportunistes définissant le syndrome d'immunodéficience acquise [SIDA] pourraient être inscrites après consultation avec le promoteur).
• Les femmes enceintes ou qui allaitent.
• Patients ayant utilisé des inhibiteurs ou inducteurs modérés/forts du CYP3A, des inhibiteurs de la P-gp et des substrats de la P-gp, MATE1, MATE2-K avec des index thérapeutiques étroits, dans les 14 jours ou 5 demi-vies de ce médicament (en fonction de laquelle est plus long) avant la première dose de DAT-2645.
• Patients ayant utilisé des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT dans les 14 jours précédant la première dose de DAT-2645.
• Patients qui ont utilisé des médicaments antiacides dans les 3 jours ou 5 demi-vies de ce médicament (selon laquelle est la plus longue) avant la première dose de DAT-2645.
• Antécédents ou signes de toute autre affection ou maladie cliniquement significative (à l'exception de celles décrites ci-dessus) qui, de l'avis de l'investigateur, constituerait un risque pour la sécurité du patient ou interférerait avec l'évaluation, les procédures ou l'achèvement de l'étude.