DAT-2645-Monotherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen/metastasierten soliden Tumoren, die BRCA1/2-Funktionsverlustveränderungen und/oder andere Defekte im DDR-Signalweg aufweisen

Einschlusskriterien:

• Die Patienten haben vor Beginn jeglicher Verfahren in dieser Studie ihre Einverständniserklärung abgegeben.
• Mindestens 18 Jahre alt (einschließlich).

• Nachweis eines DDR-Mangelstatus im Tumorgewebe, ermittelt durch validierte Testmethode. Ein DDR-Mangel wird als eines der folgenden Ergebnisse definiert:

  1. Schädliche oder vermutete schädliche Mutationen in den BRCA1/2-Genen der Keimbahn oder des Tumors
  2. HRD positiv
• Der im örtlichen Labor durchgeführte Nachweis ist akzeptabel. Die Probe zum Nachweis der BRCA-Mutation umfasst Blut, Speichel und Mundschleimhautepithel. Bei der Probe des HRD-Nachweises handelt es sich vorzugsweise um Tumorgewebe. Das vorherige Ergebnis ist akzeptabel. Patienten mit BRCA-, HRD- oder gleichzeitig auftretenden BRCA/HRD-Mutationen können aufgenommen werden.
• Teil 1: Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem soliden Tumor, bei denen die Standardtherapie versagt hat oder die die Standardtherapie nicht vertragen oder die keine Standardtherapie erhalten können bzw. nicht dazu bereit sind. Zu den Tumorarten gehören die in Teil 2 definierten und andere Arten.
• Teil 2: Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem soliden Tumor (wie unten angegeben), unabhängig davon, ob PARP-Inhibitoren in der vorherigen Behandlung verwendet wurden oder nicht.
• Kohorte A: Patientinnen mit HER2 (-), BRCA1/2-Funktionsverlust oder anderem HRD-Brustkrebs, unabhängig vom ER/PR-Status, und bei denen mindestens die erste Behandlungslinie der vorherigen Therapie fehlgeschlagen ist.
• Kohorte B: Patienten mit HRD-Prostatakrebs oder Bauchspeicheldrüsenkrebs, bei denen die Standardtherapie versagt hat oder die die Standardtherapie nicht vertragen oder die keine Standardtherapie erhalten können bzw. nicht dazu bereit sind.
• Kohorte C: Patienten, die an HRD-Darmkrebs, Magenkrebs, Endometriumkrebs oder anderen soliden Tumoren leiden und bei denen die Standardtherapie versagt hat oder die Standardtherapie nicht vertragen oder die keine Standardtherapie erhalten kann bzw. nicht dazu bereit ist.
• Mindestens eine messbare Läsion nach RECIST v1.1-Kriterien.
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 2.
• Vom Prüfer bewertete Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten.
• Angemessene hämatologische und nicht-hämatologische Funktion während des Screenings.
• Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss beim Screening ein negatives Ergebnis des Serumschwangerschaftstests vorliegen.
• Frauen im gebärfähigen Alter oder männliche Patienten, deren Ehepartner im gebärfähigen Alter sind, müssen zustimmen, während der Studie und für 3 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments eine zuverlässige und wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Ausschlusskriterien:

• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine systemische Chemotherapie oder zielgerichtete Arzneimittel auf kleine Moleküle erhielten.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments biologische Antitumormedikamente (einschließlich Immuntherapie, Zieltherapie, Antikörper-Wirkstoff-Konjugat [ADC]) erhielten.
• Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einer größeren Operation unterzogen haben.
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine Strahlentherapie erhalten haben (eine palliative Strahlentherapie für Nichtzielläsionen könnte akzeptabel sein, wenn sie vor 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments durchgeführt wurde).
• Jede vorherige Behandlung mit einem PARG-Hemmer.
• Patienten mit aktiven ZNS-Metastasen (Patienten mit asymptomatischen ZNS-Metastasen, die bildstabil sind und innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments keine Steroidbehandlung benötigen, sowie zuvor behandelte Brustkrebs-Hirnmetastasen können nur in die Teil-2-Studie aufgenommen werden) .
• Patienten, die innerhalb der letzten 3 Jahre vor dem Screening einen zweiten primären bösartigen Tumor hatten, mit Ausnahme derjenigen, die von einem Basalzellkarzinom, einem Zervixkarzinom in situ oder einem Brustkarzinom in situ geheilt wurden.

• Patienten mit klinisch bedeutsamen kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankungen, einschließlich:

  1. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck ≥ 160 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck ≥ 110 mmHg) trotz Behandlung;
  2. Vorgeschichte eines Myokardinfarkts oder einer instabilen Angina pectoris innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
  3. Vorgeschichte von Hirnblutungen, Hirninfarkten oder transitorischen ischämischen Anfällen (TIA) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis des Studienmedikaments;
  4. Herzinsuffizienz (linksventrikuläre Ejektionsfraktion [LVEF] < 50 %);
  5. Schwere symptomatische Arrhythmie, die Medikamente erfordert, mit Ausnahme von asymptomatischem Vorhofflimmern, das kontrollierbar ist;
  6. Das QT-Intervall korrigiert um eine Herzfrequenz (QTcF) > 470 ms, basierend auf dem Mittelwert dreifacher EKG-Tests oder der Familienanamnese eines angeborenen langen QT-Syndroms.
• Aktive unkontrollierte Infektionen, die eine intravenöse Antibiotikagabe oder einen Krankenhausaufenthalt erfordern.
• Beeinträchtigung der Magen-Darm-Funktion (GI) oder GI-Erkrankung, die die Absorption von DAT-2645 erheblich verändern kann und keine Vorgeschichte von Darmverschluss innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung.
• Bekannte interstitielle Lungenerkrankung oder interstitielle Lungenfibrose.
• Bei Patienten ist eine Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile oder Hilfsstoffe von DAT-2645 bekannt.
• Alle ungelösten Toxizitäten einer früheren Therapie mit einem Schweregrad größer als CTCAE Grad 1 vor Beginn von DAT-2645, mit Ausnahme von Alopezie und Pigmentierung sowie peripherer sensorischer Neuropathie Grad 2.
• Teilnahme an anderen klinischen Studien (mit Ausnahme von Screening-Versagen) innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments in dieser Studie.
• Bekannte aktive Infektion mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) oder Hepatitis-C-Virus (HCV) (eine aktive HBV-Infektion ist definiert als positives Hepatitis-B-Oberflächenantigen [HbsAg] oder HBV-DNA, die die untere Nachweisgrenze überschreitet; eine aktive HCV-Infektion ist definiert als positives Antigen). -HCV-Antikörper und HCV-RNA, die die untere Nachweisgrenze überschreitet).
• Bekannte Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) (Patienten mit ausreichender CD4+-T-Zellzahl und ohne Vorgeschichte von opportunistischen Infektionen, die das erworbene Immunschwächesyndrom [AIDS] definieren, könnten nach Rücksprache mit dem Sponsor aufgenommen werden).
• Frauen, die schwanger sind oder stillen.
• Patienten, die mäßige/starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A, P-gp-Inhibitoren und Substrate von P-gp, MATE1, MATE2-K mit enger therapeutischer Breite innerhalb von 14 Tagen oder 5 Halbwertszeiten dieses Arzneimittels (je nachdem) verwendet haben ist länger) vor der ersten Dosis von DAT-2645.
• Patienten, die innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis von DAT-2645 Medikamente eingenommen haben, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern.
• Patienten, die innerhalb von 3 Tagen oder 5 Halbwertszeiten dieses Arzneimittels (je nachdem, was länger ist) vor der ersten Dosis von DAT-2645 säureunterdrückende Arzneimittel eingenommen haben.
• Anamnese oder Nachweis eines anderen klinisch bedeutsamen Zustands oder einer Krankheit (mit Ausnahme der oben genannten), die nach Ansicht des Prüfarztes ein Risiko für die Patientensicherheit darstellen oder die Auswertung, die Verfahren oder den Abschluss der Studie beeinträchtigen würden.