DAT-2645 Monoterápia előrehaladott/áttétes szilárd daganatokban szenvedő betegeknél, amelyekben a BRCA1/2 funkcióvesztés és/vagy a DDR-útvonal egyéb hibái vannak

Bevételi kritériumok:

• A betegek tájékozott beleegyezésüket adtak a vizsgálatban szereplő bármely eljárás megkezdése előtt.
• Legalább 18 éves (beleértve).

• A tumorszövet DDR-hiányos állapotának bizonyítéka, amelyet validált vizsgálati módszerrel határoztak meg. A DDR-hiány a következő eredmények egyikeként definiálható:

  1. Káros vagy feltételezett káros mutációk csíravonal vagy tumor BRCA1/2 génekben
  2. HRD pozitív
• A helyi laboratóriumban végzett kimutatás elfogadható. A BRCA-mutáció kimutatására szolgáló minták közé tartozik a vér, a nyál és a szájnyálkahártya hámja. A HRD kimutatásának mintája elsősorban a tumorszövet. Az előzetes eredmény elfogadható. BRCA-, HRD- vagy egyidejűleg előforduló BRCA/HRD-mutációt hordozó betegek bevonhatók.
• 1. rész: Előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumoros betegek, akiknél a standard gondozási terápia sikertelen volt, vagy nem tolerálják a standard gondozási terápiát, vagy nem kapják meg/nem hajlandók standard terápiát kapni. A daganattípusok közé tartoznak a 2. részben meghatározottak és más típusok is.
• 2. rész: Előrehaladott vagy metasztatikus szolid tumoros betegek (az alábbiakban meghatározottak szerint), függetlenül a PARP-gátlóktól, használtak-e vagy sem a korábbi kezelés során.
• A kohorsz: olyan betegek, akik HER2 (-), BRCA1/2 funkciózavarban vagy más HRD emlőrákban szenvednek, függetlenül az ER/PR státusztól, és akiknél a korábbi fenyegetettség legalább 1. sora sikertelen volt.
• B kohorsz: HRD prosztatarákban vagy hasnyálmirigyrákban szenvedő betegek, akiknél a standard gondozási terápia sikertelen volt, vagy nem tolerálják a standard gondozási terápiát, vagy nem kapják meg/nem hajlandók standard terápiát kapni.
• C kohorsz: HRD vastagbélrákban, gyomorrákban, méhnyálkahártyarákban vagy más szolid daganatban szenvedő betegek, akiknél a standard gondozási terápia sikertelen volt, vagy nem tolerálják a standard gondozási terápiát, vagy nem kapják meg/nem hajlandók standard terápiát kapni.
• Legalább egy mérhető elváltozás a RECIST v1.1 kritériumai szerint.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusz pontszáma 0-2.
• A vizsgáló által értékelt várható élettartam legalább 3 hónap.
• Megfelelő hematológiai és nem hematológiai funkció a szűrés során.
• A fogamzóképes korú nőknél a szérum terhességi teszt negatív eredményének kell lennie a szűréskor.
• Azoknak a fogamzóképes nőknek vagy férfi betegeknek, akiknek házastársa fogamzóképes korban van, bele kell egyeznie, hogy megbízható és hatékony fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálat során és a vizsgált gyógyszer utolsó adagját követő 3 hónapig.

Kizárási kritériumok:

• Azok a betegek, akik szisztémás kemoterápiát, kis molekulájú célzott gyógyszereket kaptak a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 14 napon belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hosszabb).
• Azok a betegek, akik biológiai daganatellenes szereket (beleértve az immunterápiát, célterápiát, antitest-gyógyszer konjugátumot [ADC]) kaptak a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül.
• Azok a betegek, akiken a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül nagy műtéten estek át.
• Azok a betegek, akik a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül sugárkezelésben részesültek (a nem célpont elváltozások palliatív sugárkezelése elfogadható, ha azt a vizsgálati gyógyszer első dózisa előtt 14 nappal korábban végezték).
• Bármilyen korábbi PARG-gátló kezelés.
• Aktív központi idegrendszeri áttéttel rendelkező betegek (azok a betegek, akiknek tünetmentes központi idegrendszeri metasztázisai vannak, amelyek képalkotási szempontból stabilak és nem igényelnek szteroid kezelést a vizsgálati gyógyszer első adagja előtt 28 napon belül, valamint korábban kezelt emlőrákos agyáttétben, csak a 2. rész vizsgálatába vonhatók be) .
• Azok a betegek, akiknél a szűrést megelőző elmúlt 3 évben második primer rosszindulatú daganatuk van, kivéve azokat, akiket bazalsejtes karcinómából, in situ méhnyakkarcinómából vagy in situ mellrákból gyógyítottak.

• Klinikailag jelentős kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegségekben szenvedő betegek, beleértve:

  1. Nem kontrollált magas vérnyomás (a szisztolés vérnyomás ≥ 160 Hgmm és/vagy a diasztolés vérnyomás ≥ 110 Hgmm) a kezelés ellenére;
  2. Szívinfarktus vagy instabil angina pectoris a kórtörténetben a vizsgált gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül;
  3. Az anamnézisben szereplő agyvérzés, agyi infarktus vagy tranziens ischaemiás roham (TIA) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 6 hónapon belül;
  4. Pangásos szívelégtelenség (bal kamrai ejekciós frakció [LVEF] < 50%);
  5. Gyógyszeres kezelést igénylő súlyos, tüneti aritmia, kivéve a kontrollálható, tünetmentes pitvarfibrillációt;
  6. A QT-intervallum a szívfrekvenciára (QTcF) > 470 msec-re korrigált háromszori EKG-teszt átlagértéke vagy a veleszületett hosszú QT-szindróma családtörténete alapján.
• Aktív, kontrollálatlan fertőzések, amelyek intravénás antibiotikumot vagy kórházi kezelést igényelnek.
• A gasztrointesztinális (GI) funkció károsodása vagy GI-betegség, amely jelentősen megváltoztathatja a DAT-2645 felszívódását, és a felvételt megelőző 6 hónapon belül nem fordult elő bélelzáródás.
• Ismert tüdő intersticiális betegség vagy tüdő intersticiális fibrózis.
• A DAT-2645 bármely összetevőjével vagy segédanyagával szemben ismert túlérzékenység esetén.
• Bármely korábbi kezelésből származó minden megoldatlan toxicitás, amely súlyosabb volt, mint a CTCAE 1. fokozata a DAT-2645 megkezdése előtt, kivéve az alopeciát és a pigmentációt, valamint a perifériás szenzoros neuropátia 2. fokozatát.
• Részt vett más klinikai vizsgálatokban (kivéve a szűrési sikertelenséget) a vizsgálati gyógyszer első adagját megelőző 4 héten belül.
• Ismert aktív hepatitis B vírus (HBV) vagy hepatitis C vírus (HCV) fertőzés (az aktív HBV fertőzést pozitív hepatitis B felszíni antigénként [HbsAg] vagy a kimutathatóság alsó határát meghaladó HBV DNS-ként definiálják; az aktív HCV fertőzést pozitív antigénként határozzák meg -HCV antitest, és a kimutathatóság alsó határát meghaladó HCV RNS).
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés (a megfelelő CD4+ T-sejtszámmal rendelkező és szerzett immunhiány-szindróma [AIDS]-t definiáló opportunista fertőzés kórelőzményében nem szereplő betegeket a szponzorral folytatott konzultációt követően lehet bevonni).
• Terhes vagy szoptató nők.
• Azok a betegek, akik a CYP3A mérsékelt/erős inhibitorait vagy induktorait, P-gp inhibitorokat és P-gp, MATE1, MATE2-K szubsztrátjait alkalmazták szűk terápiás indexekkel a gyógyszer 14 napon vagy 5 felezési idején belül (attól függően, hogy melyik hosszabb) a DAT-2645 első adagja előtt.
• Olyan betegek, akik a DAT-2645 első adagját megelőző 14 napon belül olyan gyógyszert szedtek, amelyről ismert, hogy megnyújtják a QT-szakaszt.
• Azok a betegek, akik a DAT-2645 első adagja előtt 3 napon belül vagy 5 felezési ideje alatt (attól függően, hogy melyik hosszabb) savszuppresszív gyógyszereket használtak.
• Bármilyen más klinikailag jelentős állapot vagy betegség előzményei vagy bizonyítékai (a fent vázolt állapotok kivételével), amelyek a vizsgáló véleménye szerint kockázatot jelentenek a betegek biztonságára nézve, vagy zavarják a vizsgálat értékelését, eljárásait vagy befejezését.