Vismodegib 和 Atezolizumab 用于治疗复发性或转移性非小细胞肺癌

纳入标准：

• 年龄≥18岁
• 确诊为任何组织学类型的复发性或转移性非小细胞肺癌，无治疗选择
• 基于 RECIST v1.1 的可测量疾病
• 患者必须接受过标准护理化疗和/或免疫治疗。 对先前的治疗没有限制。 允许先前的 PD-1 和/或 PD-L1 定向治疗
• 患有腺癌和已知可操作突变且具有食品和药物管理局 (FDA) 批准的治疗方案的患者必须接受所有批准的标准护理治疗方案（即， 奥希替尼用于表皮生长因子受体（EGFR），艾来替尼用于间变性淋巴瘤激酶（ALK）等）。 鳞状细胞非小细胞肺癌患者不需要进行突变检测
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0-2
• 绝对中性粒细胞计数 (ANC) ≥ 1,500 /mcL，无粒细胞集落刺激因子支持
• 未输血时血小板计数≥100,000 /uL
• 血红蛋白 ≥ 90 g/L (9 g/dL) 的患者可以通过输血来满足此标准
• 对于肌酐水平 ≤ 1.5 x 机构正常上限 (ULN) 的受试者，测量或计算的肌酐清除率（使用 Cockcroft-Gault 公式计算）≥ 60 mL/min

• 血清总胆红素 ≤ 1.5 x ULN，但以下情况除外：

  • 已知患有吉尔伯特病的患者：血清胆红素≤ 3 x ULN
• 对于总胆红素水平 > 1.5 ULN 的受试者，直接胆红素 ≤ ULN

• 天冬氨酸转氨酶 (AST)（血清谷氨酸草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸转氨酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）≤ 2.5 x ULN，但以下情况除外：

  • 有肝转移记录的患者：AST 和 ALT ≤ 5 x ULN
  • 两个值必须在指定范围内

• 碱性磷酸酶 (ALP) ≤ 2.5 x ULN，但以下情况除外：

  • 有肝或骨转移记录的患者：ALP ≤ 5 x ULN
• 白蛋白≥2.5克/分升

• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) ≤ 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗

  • 只要 PT 或部分凝血活酶时间 (PTT) 在抗凝剂预期使用的治疗范围内

• 活化部分凝血活酶时间 (aPTT) ≤ 1.5 x ULN，除非受试者正在接受抗凝治疗

  • 只要 PT 或 PTT 处于抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 预期寿命≥3个月
• 愿意遵守学习程序
• 有生育能力的女性受试者将在筛选时进行血清妊娠试验。 将在指定的后续就诊时进行尿液妊娠测试。 如果尿妊娠试验呈阳性，则必须通过血清妊娠试验来确认

• 对于有生育能力的女性：同意保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕方法，并同意不捐献卵子，定义如下：

  • 女性在治疗期间、最后一次阿特珠单抗给药后 5 个月和最后一次维莫德吉给药后 24 个月内必须保持禁欲或使用每年失败率 < 1% 的避孕方法。 女性在此期间不得捐献卵子
  • 如果女性初潮后、未达到绝经后状态（闭经连续 ≥ 12 个月且除绝经外没有明确原因）且未接受绝育手术（切除卵巢和/或子宫），则被认为具有生育潜力。 ）。 生育潜力的定义可根据当地指南或要求进行调整
  • 每年失败率<1%的避孕方法的例子包括双侧输卵管结扎、男性绝育、抑制排卵的激素避孕药、释放激素的宫内节育器和铜宫内节育器
  • 禁欲的可靠性应根据临床试验的持续时间以及患者偏好和惯常的生活方式进行评估。 定期禁欲（例如日历法、排卵法、症状体温法或排卵后法）和停药并不是充分的避孕方法

• 对于男性：同意在最后一次 atezolizumab 剂量后 5 个月内和最后一次 vismodegib 剂量后 24 个月内保持禁欲（避免异性性交）或使用避孕措施，并同意避免捐献精子，定义如下：

  • 对于具有生育能力的女性伴侣或怀孕的女性伴侣，男性必须在治疗期间以及最后一次阿替利珠单抗给药后 5 个月内和最后一次维莫德吉布给药后 24 个月内保持禁欲或使用避孕套，以避免暴露胚胎。 男性在此期间不得捐献精子
  • 禁欲的可靠性应根据临床试验的持续时间以及患者偏好和惯常的生活方式进行评估。 定期禁欲（例如日历、排卵、症状体温或排卵后方法）和停药并不是预防药物暴露的充分方法
• 愿意并且能够理解并签署书面知情同意文件
• 最近提供福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 肿瘤组织块。 如果是在试验 1 年内获得的，可提供最近从原发性或转移性肿瘤切除或活检中获得的存档 FFPE 肿瘤组织块（如果无法提供 FFPE 组织块，则可以接受 15 张未染色的载玻片（至少 10 张））筛选
• 愿意提供来自治疗中细针抽吸 (FNA) 或肿瘤病变核心活检的组织。 在开始临床试验之前，受试者必须同意接受治疗活检，但是无法为其提供新获得的样本的受试者（例如， 无法接近或受试者安全问题）仍可继续研究
• 筛查时 HIV 检测呈阴性，但以下情况除外：筛查时 HIV 检测呈阳性的患者符合资格，前提是他们在抗逆转录病毒治疗中表现稳定、CD4 计数 > 200/uL，并且病毒载量不可检测
• 筛查时乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 检测呈阴性。 对于有慢性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染证据的患者，如果有需要，在抑制治疗中必须检测不到 HBV 病毒载量

• 筛查时丙型肝炎病毒 (HCV) 抗体检测呈阴性，或筛查时 HCV 抗体检测呈阳性，随后 HCV 核糖核酸 (RNA) 检测呈阴性

  • HCV 抗体检测呈阳性的患者必须进行 HCV RNA 检测

排除标准：

• 需要治疗的活动性自身免疫性疾病或免疫缺陷，包括但不限于重症肌无力、肌炎、自身免疫性肝炎、系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、炎症性肠病、抗磷脂抗体综合征、韦格纳肉芽肿病、干燥综合征、格林-巴利综合征、或多发性硬化症，但以下情况除外：

  • 有自身免疫相关甲状腺功能减退病史且甲状腺替代激素稳定的患者有资格参加该研究
  • 接受胰岛素治疗且控制良好的 1 型糖尿病患者有资格参加该研究

  • 患有湿疹、银屑病、慢性单纯性苔藓或仅具有皮肤病表现的白癜风患者（例如，排除银屑病关节炎患者），只要满足以下所有条件，就有资格参加本研究：

    • 皮疹必须覆盖 ≤ 10% 的身体表面积
    • 疾病在基线时得到良好控制，仅需要低效外用皮质类固醇
    • 在过去 12 个月内，未出现需要补骨脂素加紫外线 A 辐射、甲氨蝶呤、类维生素A、生物制剂、口服钙调神经磷酸酶抑制剂或高效或口服皮质类固醇的基础疾病急性加重的情况
• 目前正在参与并接受研究治疗，或已参与研究药物的研究并接受研究治疗，或在首次治疗剂量 4 周内使用研究装置
• 诊断为免疫缺陷或在首次试验治疗前 14 天内正在接受剂量 > 10 mg 泼尼松或等效药物或其他形式的免疫抑制治疗的全身类固醇治疗
• 肝硬化（Child-Pugh B 或更严重）或有肝性脑病病史的肝硬化或肝硬化引起的有临床意义的腹水。 具有临床意义的腹水被定义为需要利尿剂或腹腔穿刺术的肝硬化腹水

• 有症状的中枢神经系统 (CNS) 转移和/或癌性脑膜炎。 如果治疗医生认为合适，具有无症状中枢神经系统病变的受试者将符合资格。 先前接受过脑转移治疗的受试者可以参加，前提是他们在完成最终治疗后至少 2 周内保持稳定的神经状态

  • 接受过中枢神经系统病变治疗的无症状患者符合资格，前提是满足以下所有标准：

    • 根据 RECIST v1.1，可测量的疾病必须存在于中枢神经系统之外
    • 患者无颅内出血或脊髓出血病史
    • 患者在开始研究治疗前7天内未接受过立体定向放射治疗，在开始研究治疗前14天内未接受过全脑放射治疗，或在开始研究治疗前28天内未接受过神经外科切除术
    • 患者不需要持续使用皮质类固醇来治疗中枢神经系统疾病
    • 如果患者正在接受抗惊厥治疗，则剂量被认为是稳定的

• 在研究治疗期间、atezolizumab 5 个月内或 vismodegib 最终剂量后 24 个月内怀孕或哺乳或打算怀孕。

  • 有生育能力的女性在开始研究治疗前 14 天内血清妊娠试验结果必须为阴性
• 具有任何可能混淆试验结果、干扰受试者在整个试验期间参与或不符合受试者参与的最佳利益的任何病症、治疗或实验室异常的病史或当前证据，根据治疗研究者的意见
• 任何其他疾病、代谢功能障碍、体检发现或临床实验室发现禁忌使用研究药物，可能影响结果的解释，或可能使患者面临治疗并发症的高风险
• 特发性肺纤维化、机化性肺炎（例如闭塞性细支气管炎）、药物性肺炎或特发性肺炎病史，或胸部计算机断层扫描 (CT) 扫描显示活动性肺炎证据。 允许有放射野放射性肺炎病史（纤维化）
• 已知的活动性结核病（仅在有临床指征时才需要进行特定测试）
• 开始研究治疗前 3 个月内患有严重心血管疾病（例如纽约心脏病协会 II 级或以上心脏病、心肌梗死或脑血管意外）、不稳定心律失常或不稳定心绞痛
• 在开始研究治疗前 4 周内进行过除诊断以外的主要外科手术，或预期在研究期间需要进行主要外科手术
• 既往患有或并发恶性肿瘤的患者，其自然病史或治疗不会干扰研究方案的安全性或有效性评估，有资格参加本试验
• 开始研究治疗前 4 周内发生严重感染，包括但不限于因感染并发症、菌血症或严重肺炎住院，或任何可能影响患者安全的活动性感染
• 在开始研究治疗前 2 周内使用治疗性口服或静脉注射抗生素进行治疗。 接受预防性抗生素治疗（例如，预防尿路感染或慢性阻塞性肺病恶化）的患者有资格参加该研究
• 既往同种异体干细胞或实体器官移植
• 在开始研究治疗前 4 周内、使用 atezolizumab 治疗期间以及最后一次服用 atezolizumab 后 5 个月内，禁止使用减毒活疫苗（例如 FluMist®）
• 在开始研究治疗前 4 周或药物 5 个半衰期（以较长者为准）内使用全身免疫刺激剂（包括但不限于干扰素和白细胞介素 2 [IL-2]）进行治疗
• 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白有严重过敏反应史
• 已知对中国仓鼠卵巢细胞产品或阿特珠单抗制剂的任何成分过敏

• 任何在之前的检查点抑制剂治疗中出现不可接受的毒性的患者：

  • ≥ 3 级与检查点抑制剂相关的不良事件 (AE)
  • ≥ 2 级与检查点抑制剂相关的免疫相关 AE

  • 与检查点抑制剂相关的任何级别的中枢神经系统、眼部或心脏 AE

    • 注：既往患有内分泌 AE 的患者如果能够稳定地维持适当的替代治疗且无症状，则可以参加