Vismodegib en atezolizumab voor de behandeling van recidiverende of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker

Inclusiecriteria:

• Leeftijd ≥ 18 jaar
• Bevestigd recidiverend of gemetastaseerd niet-kleincellig longcarcinoom van welke histologie dan ook zonder curatieve opties
• Meetbare ziekte gebaseerd op RECIST v1.1
• Patiënten moeten standaard chemotherapie en/of immunotherapie hebben gekregen. Geen grenzen aan eerdere therapielijnen. Eerdere PD-1- en/of PD-L1-gerichte therapieën zijn toegestaan
• Patiënten met adenocarcinoom en bekende bruikbare mutaties met door de Food and Drug Administration (FDA) goedgekeurde behandelingsopties moeten alle goedgekeurde en standaardbehandelingsbehandelingsopties hebben ontvangen (d.w.z. osimertinib voor epidermale groeifactorreceptor (EGFR), alectinib voor anaplastisch lymfoomkinase (ALK), enz.). Mutatietesten zijn niet vereist voor patiënten met plaveiselcel-niet-kleincellig longcarcinoom
• Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-2
• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1.500 /mcL zonder ondersteuning van granulocytkoloniestimulerende factor
• Aantal bloedplaatjes ≥ 100.000 /uL zonder transfusie
• Patiënten met een hemoglobinegehalte van ≥ 90 g/l (9 g/dl) kunnen een transfusie krijgen om aan dit criterium te voldoen
• Gemeten of berekende creatinineklaring (berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule) ≥ 60 ml/min voor proefpersoon met creatininewaarden ≤ 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN)

• Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN met de volgende uitzondering:

  • Patiënten met een bekende ziekte van Gilbert: serumbilirubine ≤ 3 x ULN
• Direct bilirubine ≤ ULN voor proefpersonen met totale bilirubinespiegels > 1,5 ULN

• Aspartaataminotransferase (ASAT)(serumglutamine-oxaalazijntransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT)(serumglutaminezuurpyruvaattransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met gedocumenteerde levermetastasen: ASAT en ALAT ≤ 5 x ULN
  • Beide waarden moeten binnen het opgegeven bereik liggen

• Alkalische fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met gedocumenteerde lever- of botmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN
• Albumine ≥ 2,5 g/dl

• Internationaal genormaliseerde ratio (INR) of protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt

  • Zolang de PT of de partiële tromboplastinetijd (PTT) binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt

• Geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) ≤ 1,5 x ULN tenzij de patiënt antistollingstherapie krijgt

  • Zolang PT of PTT binnen het therapeutische bereik van het beoogde gebruik van anticoagulantia ligt
• Verwachte levensverwachting van ≥ 3 maanden
• Bereid om de studieprocedures na te leven
• Vrouwelijke proefpersonen die zwanger kunnen worden, zullen tijdens de screening een serumzwangerschapstest ondergaan. Urinezwangerschapstests zullen worden uitgevoerd tijdens gespecificeerde volgende bezoeken. Als een urinezwangerschapstest positief is, moet deze worden bevestigd door een serumzwangerschapstest

• Voor vrouwen die zwanger kunnen worden: toestemming om zich te onthouden (zich te onthouden van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemethoden te gebruiken, en toestemming om geen eicellen te doneren, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Vrouwen moeten zich onthouden of anticonceptiemethoden gebruiken met een faalpercentage van < 1% per jaar tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab en 24 maanden na de laatste dosis vismodegib. Vrouwen moeten in dezelfde periode afzien van het doneren van eieren
  • Een vrouw wordt geacht zwanger te kunnen worden als zij postmenarchaal is, geen postmenopauzale toestand heeft bereikt (≥ 12 aaneengesloten maanden van amenorroe zonder andere geïdentificeerde oorzaak dan de menopauze) en geen chirurgische sterilisatie heeft ondergaan (verwijdering van eierstokken en/of baarmoeder). ). De definitie van vruchtbaar vermogen kan worden aangepast om deze in lijn te brengen met lokale richtlijnen of vereisten
  • Voorbeelden van anticonceptiemethoden met een faalpercentage van < 1% per jaar zijn onder meer bilaterale afbinden van de eileiders, mannelijke sterilisatie, hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen, hormoonafgevende spiraaltjes en koperen spiraaltjes.
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermale of postovulatiemethoden) en onthouding zijn geen adequate anticonceptiemethoden

• Voor mannen: akkoord om onthouding te blijven (afzien van heteroseksuele gemeenschap) of anticonceptiemaatregelen te nemen, en akkoord om af te zien van het doneren van sperma, gedurende 5 maanden vanaf de laatste dosis atezolizumab en 24 maanden na de laatste dosis vismodegib, zoals hieronder gedefinieerd:

  • Bij een vrouwelijke partner die zwanger kan worden of een zwangere vrouwelijke partner moeten mannen zich onthouden of een condoom gebruiken tijdens de behandelingsperiode en gedurende 5 maanden vanaf de laatste dosis atezolizumab en 24 maanden na de laatste dosis vismodegib om blootstelling van het embryo te voorkomen. Mannen moeten in dezelfde periode afzien van het doneren van sperma
  • De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van het klinische onderzoek en de voorkeurs- en gebruikelijke levensstijl van de patiënt. Periodieke onthouding (bijvoorbeeld kalender-, ovulatie-, symptothermale of post-ovulatiemethoden) en onthouding zijn geen adequate methoden om blootstelling aan geneesmiddelen te voorkomen
• Wees bereid en in staat om het schriftelijke document met geïnformeerde toestemming te begrijpen en te ondertekenen
• Beschikbaarheid van een recent in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) tumorweefselblok. Een recent verkregen FFPE-tumorweefselblok uit archief (als er geen FFPE-weefselblok kan worden geleverd, zijn 15 ongekleurde objectglaasjes (minimaal 10) acceptabel) van een primaire of metastatische tumorresectie of biopsie kan worden verstrekt als dit binnen 1 jaar na de proef is verkregen screening
• Wees bereid om weefsel te leveren afkomstig van een fijne naaldaspiratie (FNA) tijdens de behandeling of een kernbiopsie van een tumorlaesie. Proefpersonen moeten vóór aanvang van de klinische proef toestemming geven voor een biopsie tijdens de behandeling. Proefpersonen van wie nieuw verkregen monsters echter niet kunnen worden verstrekt (bijv. ontoegankelijk is of als er sprake is van bezorgdheid over de veiligheid van het onderwerp) kan nog steeds worden onderzocht
• Negatieve HIV-test bij screening met de volgende uitzondering: patiënten met een positieve HIV-test bij screening komen in aanmerking op voorwaarde dat ze stabiel zijn op antiretrovirale therapie, een CD4-telling > 200/uL hebben en een niet-detecteerbare virale lading hebben
• Negatieve test voor totaal hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) bij screening. Bij patiënten met aanwijzingen voor een chronische hepatitis B-virus (HBV)-infectie mag de HBV-virale lading niet detecteerbaar zijn bij onderdrukkende therapie, indien geïndiceerd

• Negatieve hepatitis C-virus (HCV)-antilichaamtest bij screening, of positieve HCV-antilichaamtest gevolgd door een negatieve HCV-ribonucleïnezuur (RNA)-test bij screening

  • De HCV-RNA-test moet worden uitgevoerd bij patiënten die een positieve HCV-antilichaamtest hebben

Uitsluitingscriteria:

• Actieve auto-immuunziekte die behandeling vereist of immuundeficiëntie, waaronder, maar niet beperkt tot, myasthenia gravis, myositis, auto-immuunhepatitis, systemische lupus erythematosus, reumatoïde artritis, inflammatoire darmziekte, antifosfolipide-antilichaamsyndroom, Wegener-granulomatose, Sjögren-syndroom, Guillain-Barre-syndroom, of multiple sclerose, met de volgende uitzonderingen:

  • Patiënten met een voorgeschiedenis van auto-immuungerelateerde hypothyreoïdie die stabiel zijn op schildkliervervangend hormoon komen in aanmerking voor het onderzoek
  • Patiënten met gecontroleerde diabetes mellitus type 1 die een insulineregime volgen, komen in aanmerking voor het onderzoek

  • Patiënten met eczeem, psoriasis, lichen simplex chronicus of vitiligo met alleen dermatologische manifestaties (patiënten met artritis psoriatica zijn uitgesloten) komen in aanmerking voor het onderzoek, op voorwaarde dat aan alle volgende voorwaarden wordt voldaan:

    • Uitslag moet ≤ 10% van het lichaamsoppervlak bedekken
    • De ziekte is bij aanvang goed onder controle en vereist alleen lokale corticosteroïden met een lage potentie
    • Geen optreden van acute exacerbaties van de onderliggende aandoening waarvoor psoraleen plus ultraviolet A-straling, methotrexaat, retinoïden, biologische middelen, orale calcineurineremmers of krachtige of orale corticosteroïden nodig zijn in de voorgaande 12 maanden
• Momenteel deelneemt en onderzoekstherapie krijgt of heeft deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel en onderzoekstherapie heeft ontvangen of een onderzoeksapparaat heeft gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis behandeling
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt een systemische behandeling met steroïden in doses > 10 mg prednison of een equivalent of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 14 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de proefbehandeling
• Cirrose (Child-Pugh B of erger) of cirrose met een voorgeschiedenis van hepatische encefalopathie of klinisch betekenisvolle ascites als gevolg van cirrose. Klinisch betekenisvolle ascites worden gedefinieerd als ascites als gevolg van cirrose waarvoor diuretica of paracentese nodig zijn

• Heeft symptomatische metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) en/of carcinomateuze meningitis. Patiënten met asymptomatische CZS-laesies komen in aanmerking als de behandelend arts dit passend acht. Proefpersonen met eerder behandelde hersenmetastasen kunnen deelnemen, op voorwaarde dat zij gedurende ten minste 2 weken na voltooiing van de definitieve therapie een stabiele neurologische status hebben gehad

  • Asymptomatische patiënten met behandelde CZS-laesies komen in aanmerking, op voorwaarde dat aan alle volgende criteria wordt voldaan:

    • Meetbare ziekte moet, volgens RECIST v1.1, buiten het centrale zenuwstelsel aanwezig zijn
    • De patiënt heeft geen voorgeschiedenis van intracraniale bloeding of ruggenmergbloeding
    • De patiënt heeft geen stereotactische radiotherapie ondergaan binnen 7 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, radiotherapie van de gehele hersenen binnen 14 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, of neurochirurgische resectie binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
    • De patiënt heeft geen voortdurende behoefte aan corticosteroïden als therapie voor CZS-ziekte
    • Als de patiënt anticonvulsieve therapie krijgt, wordt de dosis als stabiel beschouwd

• Zwangerschap of borstvoeding of de intentie om zwanger te worden tijdens de onderzoeksbehandeling of binnen 5 maanden voor atezolizumab of binnen 24 maanden na de laatste dosis vismodegib.

  • Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten binnen 14 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een negatief serumzwangerschapstestresultaat hebben
• Heeft een geschiedenis of huidig ​​bewijs van een aandoening, therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de proefpersoon gedurende de volledige duur van het onderzoek zou kunnen belemmeren, of niet in het beste belang van de proefpersoon is om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker
• Elke andere ziekte, stofwisselingsstoornis, bevindingen uit lichamelijk onderzoek of klinische laboratoriumresultaten die het gebruik van een onderzoeksgeneesmiddel contra-indicaties vormen, kunnen de interpretatie van de resultaten beïnvloeden of ervoor zorgen dat de patiënt een hoog risico loopt op complicaties bij de behandeling.
• Voorgeschiedenis van idiopathische longfibrose, organiserende pneumonie (bijv. bronchiolitis obliterans), door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis of idiopathische pneumonitis, of bewijs van actieve pneumonitis bij screening op een computertomografie (CT)-scan. Een geschiedenis van stralingspneumonitis in het stralingsveld (fibrose) is toegestaan
• Bekende actieve tuberculose (specifiek testen is alleen nodig als dit klinisch geïndiceerd is)
• Significante hart- en vaatziekten (zoals New York Heart Association klasse II of hoger hartaandoeningen, myocardinfarct of cerebrovasculair accident) binnen 3 maanden vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, onstabiele aritmie of onstabiele angina pectoris
• Grote chirurgische ingreep, anders dan voor diagnose, binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, of anticipatie op de noodzaak van een grote chirurgische ingreep tijdens de studie
• Patiënten met een eerdere of gelijktijdige maligniteit waarvan de natuurlijke geschiedenis of behandeling niet het potentieel heeft om de veiligheids- of werkzaamheidsbeoordeling van het onderzoeksregime te verstoren, komen in aanmerking voor dit onderzoek
• Ernstige infectie binnen 4 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling, inclusief maar niet beperkt tot ziekenhuisopname vanwege complicaties van infectie, bacteriëmie of ernstige longontsteking, of elke actieve infectie die de veiligheid van de patiënt zou kunnen beïnvloeden
• Behandeling met therapeutische orale of IV-antibiotica binnen 2 weken vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling. Patiënten die profylactische antibiotica krijgen (bijvoorbeeld om een ​​urineweginfectie of een exacerbatie van chronische obstructieve longziekte te voorkomen) komen in aanmerking voor het onderzoek
• Voorafgaande allogene stamcel- of solide orgaantransplantatie
• Levende, verzwakte vaccins (bijv. FluMist®) zijn verboden binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling, tijdens de behandeling met atezolizumab en gedurende 5 maanden na de laatste dosis atezolizumab.
• Behandeling met systemische immuunstimulerende middelen (waaronder, maar niet beperkt tot, interferon en interleukine 2 [IL-2]) binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden van het geneesmiddel (welke van de twee langer is) voorafgaand aan de start van de onderzoeksbehandeling
• Voorgeschiedenis van ernstige allergische anafylactische reacties op chimere of gehumaniseerde antilichamen of fusie-eiwitten
• Bekende overgevoeligheid voor eierstokcelproducten van de Chinese hamster of voor enig bestanddeel van de atezolizumab-formulering

• Elke patiënt die onaanvaardbare toxiciteit ervaart bij eerdere behandeling met checkpointremmers:

  • ≥ graad 3 bijwerking (AE) gerelateerd aan checkpointremmer
  • ≥ graad 2 immuungerelateerde bijwerking geassocieerd met checkpointremmer

  • CZS, oculaire of cardiale bijwerkingen van welke graad dan ook gerelateerd aan controlepuntremmer

    • OPMERKING: Patiënten met een eerdere endocriene bijwerking mogen zich inschrijven als ze stabiel de juiste vervangingstherapie krijgen en asymptomatisch zijn