Wismodegib i atezolizumab w leczeniu nawrotowego lub przerzutowego niedrobnokomórkowego raka płuc

Kryteria włączenia:

• Wiek ≥ 18 lat
• Potwierdzony nawrotowy lub przerzutowy niedrobnokomórkowy rak płuc o dowolnej histologii bez możliwości wyleczenia
• Mierzalna choroba w oparciu o RECIST v1.1
• Pacjenci musieli otrzymać standardową chemioterapię i/lub immunoterapię. Brak ograniczeń w stosunku do wcześniejszych linii terapii. Dozwolone są wcześniejsze terapie ukierunkowane na PD-1 i/lub PD-L1
• Pacjenci z gruczolakorakiem i znanymi możliwymi do podjęcia mutacjami z opcjami leczenia zatwierdzonymi przez Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) muszą otrzymać wszystkie zatwierdzone i standardowe opcje leczenia (tj. ozymertynib na receptor naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR), alektynib na kinazę chłoniaka anaplastycznego (ALK) itp.). Badanie mutacji nie jest wymagane u pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuc płaskonabłonkowym
• Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1500 /mcL bez wsparcia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii granulocytów
• Liczba płytek krwi ≥ 100 000 /uL bez transfuzji
• Aby spełnić to kryterium, pacjentom z hemoglobiną ≥ 90 g/L (9 g/dL) można przetoczyć
• Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta) ≥ 60 ml/min dla pacjenta z poziomem kreatyniny ≤ 1,5 x górna granica normy w ośrodku (GGN)

• Stężenie bilirubiny całkowitej w surowicy ≤ 1,5 x GGN z następującym wyjątkiem:

  • Pacjenci ze znaną chorobą Gilberta: bilirubina w surowicy ≤ 3 x GGN
• Stężenie bilirubiny bezpośredniej ≤ GGN u osób z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 GGN

• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminianowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronowa w surowicy [SGPT]) ≤ 2,5 x GGN z następującymi wyjątkami:

  • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby: AspAT i AlAT ≤ 5 x GGN
  • Obie wartości muszą mieścić się w określonym zakresie

• Fosfataza alkaliczna (ALP) ≤ 2,5 x GGN z następującymi wyjątkami:

  • Pacjenci z udokumentowanymi przerzutami do wątroby lub kości: ALP ≤ 5 x GGN
• Albumina ≥ 2,5 g/dl

• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) lub czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe

  • Tak długo jak PT lub czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów

• Czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤ 1,5 x GGN, chyba że pacjent otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe

  • O ile PT lub PTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego stosowania antykoagulantów
• Przewidywana długość życia ≥ 3 miesiące
• Chęć przestrzegania procedur studiowania
• U pacjentek w wieku rozrodczym podczas badania przesiewowego zostanie wykonany test ciążowy z surowicy. Testy ciążowe z moczu będą wykonywane podczas kolejnych określonych wizyt. Jeśli wynik testu ciążowego z moczu jest pozytywny, należy go potwierdzić testem ciążowym z surowicy

• W przypadku kobiet w wieku rozrodczym: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie metod antykoncepcji oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania komórek jajowych, zgodnie z definicją poniżej:

  • Kobiety muszą zachować abstynencję lub stosować metody antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi < 1% rocznie w okresie leczenia oraz przez 5 miesięcy po ostatniej dawce atezolizumabu i 24 miesiące po ostatniej dawce wismodegibu. Kobiety muszą powstrzymać się od oddawania komórek jajowych w tym samym okresie
  • Kobietę uważa się za zdolną do zajścia w ciążę, jeśli jest po menopauzie, nie osiągnęła stanu pomenopauzalnego (brak miesiączki trwający ≥ 12 miesięcy bez zidentyfikowanej przyczyny innej niż menopauza) i nie została poddana sterylizacji chirurgicznej (usunięcie jajników i/lub macicy). ). Definicję potencjału rozrodczego można dostosować w celu dostosowania do lokalnych wytycznych lub wymagań
  • Przykłady metod antykoncepcji, których wskaźnik niepowodzenia wynosi < 1% rocznie, obejmują obustronne podwiązanie jajowodów, sterylizację męską, hormonalne środki antykoncepcyjne hamujące owulację, wkładki wewnątrzmaciczne uwalniające hormony i wkładki wewnątrzmaciczne zawierające miedź
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego trybu życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub poowulacyjna) i odstawienie nie są odpowiednimi metodami antykoncepcji

• W przypadku mężczyzn: zgoda na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie środków antykoncepcyjnych oraz zgoda na powstrzymanie się od oddawania nasienia przez 5 miesięcy od ostatniej dawki atezolizumabu i 24 miesiące od ostatniej dawki wismodegibu, zgodnie z definicją poniżej:

  • W przypadku partnerki zdolnej do zajścia w ciążę lub partnerki w ciąży mężczyźni muszą zachować abstynencję lub stosować prezerwatywę w okresie leczenia oraz przez 5 miesięcy od ostatniej dawki atezolizumabu i 24 miesiące po ostatniej dawce wismodegibu, aby uniknąć narażenia zarodka. Mężczyźni muszą powstrzymać się od oddawania nasienia w tym samym okresie
  • Wiarygodność abstynencji seksualnej należy oceniać w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwyczajowego trybu życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. metoda kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna lub poowulacyjna) i odstawienie nie są odpowiednimi metodami zapobiegania narażeniu na lek
• Bądź chętny i zdolny do zrozumienia i podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Dostępność najnowszego bloku tkanki nowotworowej utrwalonego w formalinie i zatopionego w parafinie (FFPE). Niedawno uzyskany archiwalny blok tkanki guza FFPE (jeśli nie można zapewnić bloku tkanki FFPE, akceptowalnych będzie 15 niewybarwionych preparatów (minimum 10)) z resekcji guza pierwotnego lub przerzutowego albo biopsji można dostarczyć, jeśli uzyskano go w ciągu 1 roku badania ekranizacja
• Należy przygotować tkankę pochodzącą z aspiracji cienkoigłowej (FNA) lub biopsji gruboigłowej zmiany nowotworowej. Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na biopsję w trakcie leczenia przed rozpoczęciem badania klinicznego, jednakże pacjenci, od których nie można dostarczyć nowo uzyskanych próbek (np. niedostępne lub stwarzające zagrożenie dla bezpieczeństwa uczestnika) mogą nadal kontynuować badanie
• Ujemny wynik testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego z następującym wyjątkiem: pacjenci z dodatnim wynikiem testu na obecność wirusa HIV podczas badania przesiewowego kwalifikują się pod warunkiem, że ich stan jest stabilny podczas leczenia przeciwretrowirusowego, liczba CD4 > 200/uL i niewykrywalne miano wirusa
• Ujemny wynik całkowitego przeciwciała przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) podczas badania przesiewowego. W przypadku pacjentów z objawami przewlekłego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) miano wirusa HBV musi być niewykrywalne podczas terapii supresyjnej, jeśli jest to wskazane

• Ujemny wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) podczas badania przesiewowego lub dodatni wynik testu na obecność przeciwciał HCV, a następnie ujemny wynik testu na obecność kwasu rybonukleinowego (RNA) HCV podczas badania przesiewowego

  • Test RNA HCV należy wykonać u pacjentów, którzy mają dodatni wynik testu na przeciwciała HCV

Kryteria wykluczenia:

• Aktywna choroba autoimmunologiczna wymagająca leczenia lub niedoboru odporności, w tym między innymi miastenia, zapalenie mięśni, autoimmunologiczne zapalenie wątroby, toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba zapalna jelit, zespół przeciwciał antyfosfolipidowych, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Sjogrena, zespół Guillain-Barre, lub stwardnienie rozsiane, z następującymi wyjątkami:

  • Do badania kwalifikują się pacjenci z niedoczynnością tarczycy o podłożu autoimmunologicznym w wywiadzie, którzy stabilnie przyjmują hormon zastępczy tarczycy
  • Do badania kwalifikują się pacjenci z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy stosują insulinę

  • Do badania kwalifikują się pacjenci cierpiący na egzemę, łuszczycę, liszaj pospolity lub bielactwo nabyte wyłącznie z objawami dermatologicznymi (np. wyklucza się pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów), pod warunkiem spełnienia wszystkich poniższych warunków:

    • Wysypka musi obejmować ≤ 10% powierzchni ciała
    • Na początku leczenia choroba jest dobrze kontrolowana i wymagane są jedynie miejscowe kortykosteroidy o małej sile działania
    • Brak wystąpienia ostrego zaostrzenia choroby podstawowej wymagającego psoralenu i promieniowania ultrafioletowego A, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub kortykosteroidów o dużej sile lub doustnych w ciągu ostatnich 12 miesięcy
• Obecnie uczestniczy i otrzymuje badaną terapię lub brał udział w badaniu badanego środka i otrzymał badaną terapię lub stosował badany wyrób w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki leczenia
• Ma zdiagnozowany niedobór odporności lub otrzymuje ogólnoustrojową terapię steroidową w dawkach > 10 mg prednizonu lub równoważnej dawki lub inną formę terapii immunosupresyjnej w ciągu 14 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego
• Marskość wątroby (klasa B w skali Child-Pugh lub gorsza) lub marskość wątroby z encefalopatią wątrobową w wywiadzie lub wodobrzusze o znaczeniu klinicznym wynikającym z marskości wątroby. Klinicznie istotne wodobrzusze definiuje się jako wodobrzusze spowodowane marskością wątroby wymagające stosowania leków moczopędnych lub paracentezy

• Ma objawowe przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) i/lub rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Pacjenci z bezobjawowymi zmianami w OUN będą kwalifikować się, jeśli lekarz prowadzący uzna to za stosowne. W badaniu mogą brać udział osoby z wcześniej leczonymi przerzutami do mózgu, pod warunkiem, że ich stan neurologiczny jest stabilny przez co najmniej 2 tygodnie po zakończeniu ostatecznej terapii

  • Do badania kwalifikują się bezobjawowi pacjenci z leczonymi zmianami w OUN, pod warunkiem że spełnione są wszystkie poniższe kryteria:

    • Choroba mierzalna, zgodnie z RECIST v1.1, musi występować poza OUN
    • U pacjenta nie występowały w przeszłości krwotoki śródczaszkowe ani krwotoki do rdzenia kręgowego
    • Pacjent nie został poddany radioterapii stereotaktycznej w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem ani resekcji neurochirurgicznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem
    • Pacjent nie ma stałego zapotrzebowania na kortykosteroidy w leczeniu chorób OUN
    • Jeśli pacjent otrzymuje leczenie przeciwdrgawkowe, dawkę uważa się za stałą

• Ciąża lub karmienie piersią albo zamiar zajścia w ciążę w trakcie leczenia objętego badaniem lub w ciągu 5 miesięcy w przypadku atezolizumabu lub w ciągu 24 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki wismodegibu.

  • Kobiety w wieku rozrodczym muszą uzyskać ujemny wynik testu ciążowego w surowicy w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badanego
• ma historię lub aktualne dowody na jakikolwiek stan, terapię lub nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych, które mogłyby zakłócić wyniki badania, przeszkodzić uczestnikowi w uczestnictwie przez cały czas trwania badania lub udział w badaniu nie leży w jego najlepszym interesie, zdaniem badacza prowadzącego
• Jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub wyniki badań laboratoryjnych, które są przeciwwskazaniem do stosowania badanego leku, mogą mieć wpływ na interpretację wyników lub mogą narazić pacjenta na wysokie ryzyko powikłań leczenia
• Idiopatyczne zwłóknienie płuc w wywiadzie, organizujące zapalenie płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowe zapalenie płuc lub idiopatyczne zapalenie płuc lub dowody aktywnego zapalenia płuc w przesiewowej tomografii komputerowej klatki piersiowej (CT). Dopuszczalna jest historia popromiennego zapalenia płuc w polu promieniowania (zwłóknienie).
• Znana aktywna gruźlica (konkretne badania są wymagane tylko wtedy, gdy jest to wskazane klinicznie)
• Istotna choroba układu krążenia (taka jak choroba serca klasy II lub poważniejsza według New York Heart Association, zawał mięśnia sercowego lub incydent naczyniowo-mózgowy) w ciągu 3 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia badanego, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa
• Poważny zabieg chirurgiczny, inny niż mający na celu postawienie diagnozy, w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem lub przewidywaną koniecznością przeprowadzenia dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania
• Do badania kwalifikują się pacjenci z wcześniejszym lub współistniejącym nowotworem złośliwym, których historia naturalna lub leczenie nie mogą zakłócać oceny bezpieczeństwa lub skuteczności badanego schematu leczenia.
• Ciężka infekcja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc lub jakiejkolwiek aktywnej infekcji, która może mieć wpływ na bezpieczeństwo pacjenta
• Leczenie antybiotykami doustnymi lub dożylnymi w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktycznie antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub zaostrzeniu przewlekłej obturacyjnej choroby płuc).
• Wcześniejszy allogeniczny przeszczep komórek macierzystych lub narządu stałego
• Zabronione jest stosowanie żywych, atenuowanych szczepionek (np. FluMist®) w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia badanego, w trakcie leczenia atezolizumabem i przez 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki atezolizumabu
• Leczenie ogólnoustrojowymi środkami immunostymulującymi (w tym między innymi interferonem i interleukiną 2 [IL-2]) w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania leku (w zależności od tego, który z tych okresów jest dłuższy) przed rozpoczęciem leczenia badanego
• Historia ciężkich alergicznych reakcji anafilaktycznych na chimeryczne lub humanizowane przeciwciała lub białka fuzyjne
• Znana nadwrażliwość na produkty zawierające komórki jajnika chomika chińskiego lub na którykolwiek składnik preparatu atezolizumabu.

• Każdy pacjent, u którego wystąpi niedopuszczalna toksyczność po wcześniejszej terapii inhibitorami punktu kontrolnego:

  • ≥ zdarzenie niepożądane (AE) stopnia 3 związane z inhibitorem punktu kontrolnego
  • AE pochodzenia immunologicznego ≥ 2. stopnia związane z inhibitorem punktu kontrolnego

  • AE ze strony OUN, oka lub serca dowolnego stopnia związanego z inhibitorem punktu kontrolnego

    • UWAGA: Do badania mogą zostać zakwalifikowani pacjenci, u których w przeszłości wystąpiło endokrynologiczne zdarzenie niepożądane, jeśli stale otrzymują odpowiednią terapię zastępczą i nie występują u nich objawy