Vismodegib és atezolizumab visszatérő vagy áttétes, nem kissejtes tüdőrák kezelésére

Bevételi kritériumok:

• Életkor ≥ 18 év
• Megerősített recidiváló vagy áttétes nem-kissejtes tüdőkarcinóma bármilyen szövettani vizsgálattal, gyógyító lehetőségek nélkül
• Mérhető betegség a RECIST v1.1 alapján
• A betegeknek standard kemoterápiában és/vagy immunterápiában kell részesülniük. A korábbi terápiás vonalakra nincs korlátozás. A korábbi PD-1 és/vagy PD-L1 irányított terápiák megengedettek
• Azoknak a betegeknek, akiknek adenokarcinómájuk van és ismert mutációi vannak a Food and Drug Administration (FDA) által jóváhagyott kezelési lehetőségekkel, rendelkezniük kell az összes jóváhagyott és standard kezelési lehetőséggel (pl. osimertinib az epidermális növekedési faktor receptorhoz (EGFR), alektinib az anaplasztikus limfóma kinázhoz (ALK) stb.). Laphámsejtes nem-kissejtes tüdőkarcinómában szenvedő betegeknél nem szükséges mutációs vizsgálat
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2
• Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥ 1500 /mcL granulocita telep-stimuláló faktor támogatás nélkül
• Thrombocytaszám ≥ 100 000 /uL transzfúzió nélkül
• A ≥ 90 g/l (9 g/dl) hemoglobinszintű betegek transzfúzióban részesíthetők, hogy megfeleljenek ennek a kritériumnak
• Mért vagy számított kreatinin-clearance (a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva) ≥ 60 ml/perc azoknál az alanyoknál, akiknél a kreatininszint ≤ 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN)

• A szérum összbilirubin értéke ≤ 1,5 x ULN, a következő kivétellel:

  • Ismert Gilbert-kórban szenvedő betegek: szérumbilirubin ≤ 3 x ULN
• Közvetlen bilirubin ≤ ULN azoknál az alanyoknál, akiknek összbilirubinszintje > 1,5 ULN

• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav-transzamináz [SGOT])/alanin-aminotranszferáz (ALT) (szérum glutaminsav-piruvics-transzamináz [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN, a következő kivételekkel:

  • Dokumentált májmetasztázisokkal rendelkező betegek: AST és ALT ≤ 5 x ULN
  • Mindkét értéknek a megadott tartományban kell lennie

• Alkáli foszfatáz (ALP) ≤ 2,5 x ULN, a következő kivételekkel:

  • Dokumentált máj- vagy csontmetasztázisokkal rendelkező betegek: ALP ≤ 5 x ULN
• Albumin ≥ 2,5 g/dl

• Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy protrombin idő (PT) ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelésben részesül

  • Mindaddig, amíg a PT vagy a részleges tromboplasztin idő (PTT) az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van

• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, kivéve, ha az alany antikoaguláns kezelésben részesül

  • Mindaddig, amíg a PT vagy PTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• A várható élettartam ≥ 3 hónap
• Hajlandó betartani a tanulmányi eljárásokat
• A fogamzóképes korú nőt a szűréskor szérum terhességi teszt elvégzi. A vizelet terhességi tesztje meghatározott későbbi vizitek alkalmával történik. Ha a vizelet terhességi tesztje pozitív, azt szérum terhességi teszttel kell megerősíteni

• Fogamzóképes nők esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszereket alkalmaz, valamint beleegyezik a petesejt adományozásába, az alábbiak szerint:

  • A nőknek absztinensnek kell maradniuk, vagy olyan fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk, amelynek sikertelenségi rátája < 1% évente a kezelési időszak alatt, valamint az atezolizumab utolsó adagja után 5 hónapig, valamint a vismodegib utolsó adagja után 24 hónapig. Ugyanebben az időszakban a nőknek tartózkodniuk kell a petesejt adományozásától
  • Egy nő fogamzóképesnek minősül, ha posztmenarchális, nem érte el a posztmenopauzális állapotot (≥ 12 hónapos folyamatos amenorrhoea, a menopauzán kívül más azonosított ok nélkül), és nem esett át sebészeti sterilizáláson (petefészkek és/vagy méh eltávolítása) ). A fogamzóképes kor meghatározása módosítható a helyi irányelvekhez vagy követelményekhez való igazodás érdekében
  • Az évi 1%-nál kisebb sikertelenségi rátával rendelkező fogamzásgátló módszerek közé tartozik a kétoldali petevezeték lekötés, a férfi sterilizálás, az ovulációt gátló hormonális fogamzásgátlók, a hormonfelszabadító méhen belüli eszközök és a réz méhen belüli eszközök
  • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő fogamzásgátlási módszer

• Férfiak esetében: beleegyezés abba, hogy absztinens marad (tartózkodik a heteroszexuális érintkezéstől) vagy fogamzásgátló módszert alkalmaz, és beleegyezik abba, hogy tartózkodik a spermiumok adományozásától az utolsó atezolizumab adagtól számított 5 hónapig és a vismodegib utolsó adagja után 24 hónapig, az alábbiak szerint:

  • Fogamzóképes vagy terhes női partner esetén a férfiaknak absztinensnek kell maradniuk, vagy óvszert kell használniuk a kezelés ideje alatt, valamint az utolsó atezolizumab adagtól számított 5 hónapig és a vismodegib utolsó adagja után 24 hónapig, hogy elkerüljék az embrió feltárását. A férfiaknak tartózkodniuk kell a spermiumok adományozásától ugyanebben az időszakban
  • A szexuális absztinencia megbízhatóságát a klinikai vizsgálat időtartama és a beteg preferált és szokásos életmódja alapján kell értékelni. Az időszakos absztinencia (pl. naptári, ovulációs, tüneti vagy posztovulációs módszerek) és megvonása nem megfelelő módszer a gyógyszerexpozíció megelőzésére
• Legyen hajlandó és képes megérteni és aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot
• Új formalinnal fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) tumorszövet blokk elérhetősége. A közelmúltban kapott archivált FFPE tumorszövet blokk (ha nem biztosítható FFPE szövetblokk, akkor 15 festetlen tárgylemez (legalább 10) elfogadható) primer vagy metasztatikus tumorreszekcióból vagy biopsziából, ha azt a vizsgálattól számított 1 éven belül szerezték be. szűrés
• Legyen hajlandó szövetet biztosítani a kezelés közbeni finom tűszúrásból (FNA) vagy a daganatos elváltozás magbiopsziájából. Az alanyoknak a klinikai vizsgálat megkezdése előtt hozzá kell járulniuk a kezelés közbeni biopsziához, azonban az alanyoknak, akiknek nem lehet újonnan vett mintát adni (pl. hozzáférhetetlen vagy az alany biztonsági aggályai) továbbra is tanulmányozhatják
• Negatív HIV-teszt a szűréskor, a következő kivétellel: a szűréskor pozitív HIV-teszttel rendelkező betegek jogosultak arra, hogy antiretrovirális kezelés alatt stabilak, CD4-számuk > 200/uL, és kimutathatatlan vírusterhelésük van.
• Negatív teljes hepatitis B core antitest (HBcAb) teszt a szűréskor. Azoknál a betegeknél, akiknél a krónikus hepatitis B vírus (HBV) fertőzésre utaló jelek vannak, a HBV vírusterhelésnek észlelhetetlennek kell lennie a szuppresszív kezelés során, ha indokolt.

• Negatív hepatitis C vírus (HCV) antitest teszt a szűréskor, vagy pozitív HCV antitest teszt, amelyet negatív HCV ribonukleinsav (RNS) teszt követ a szűréskor

  • A HCV RNS tesztet olyan betegeknél kell elvégezni, akiknél pozitív a HCV antitest teszt

Kizárási kritériumok:

• Kezelést vagy immunhiányt igénylő aktív autoimmun betegség, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjogren szindróma, Guillain-Barre szindróma, vagy sclerosis multiplex, a következő kivételekkel:

  • Azok a betegek, akiknek a kórtörténetében autoimmun eredetű hypothyreosis szerepel, és akiknél stabil a pajzsmirigypótló hormon, részt vehetnek a vizsgálatban
  • Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, inzulinkezelésben részesülő betegek jogosultak a vizsgálatra

  • Az ekcémában, pikkelysömörben, lichen simplex chronicusban vagy csak bőrgyógyászati ​​megnyilvánulásokkal járó vitiligóban szenvedő betegek (pl. a psoriaticus ízületi gyulladásban szenvedő betegek kizárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy az alábbi feltételek mindegyike teljesül:

    • A kiütésnek a testfelület ≤ 10%-át ki kell terjednie
    • A betegség kezdetben jól kontrollált, és csak alacsony hatású helyi kortikoszteroidokra van szükség
    • Az elmúlt 12 hónapban nem fordult elő az alapbetegség akut súlyosbodása, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai anyagokat, orális kalcineurin inhibitorokat vagy nagy hatásfokú vagy orális kortikoszteroidokat igényel.
• Jelenleg tanulmányi terápiában vesz részt és részesül, vagy részt vett egy vizsgálati szerrel végzett vizsgálatban, és vizsgálati terápiát kapott, vagy vizsgálati eszközt használt a kezelés első adagját követő 4 héten belül
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy szisztémás szteroid terápiában részesül 10 mg-nál nagyobb prednizon dózisban vagy azzal egyenértékű, vagy egyéb immunszuppresszív kezelésben a próbakezelés első adagját megelőző 14 napon belül
• Cirrhosis (Child-Pugh B vagy rosszabb) vagy cirrhosis a kórelőzményben hepatikus encephalopathiával vagy cirrhosisból eredő klinikailag jelentős ascitessel. A klinikailag jelentõs ascites a cirrhosisból eredõ ascites, amely diuretikumot vagy paracentézist igényel.

• Tünetekkel járó központi idegrendszeri (CNS) metasztázisai vannak és/vagy karcinómás agyhártyagyulladása van. A tünetmentes központi idegrendszeri elváltozásban szenvedő alanyok is jogosultak, ha a kezelőorvos megfelelőnek ítéli. A korábban kezelt agyi metasztázisokkal rendelkező alanyok részt vehetnek, feltéve, hogy a végleges terápia befejezése után legalább 2 hétig stabil neurológiai állapotúak voltak.

  • A kezelt központi idegrendszeri elváltozásokkal rendelkező, tünetmentes betegek jogosultak, feltéve, hogy az alábbi kritériumok mindegyike teljesül:

    • A RECIST v1.1 szerint mérhető betegségnek a központi idegrendszeren kívül kell jelen lennie
    • A betegnek nincs anamnézisében intracranialis vagy gerincvelővérzés
    • A beteg a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül nem részesült sztereotaktikus sugárkezelésen, a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 14 napon belül teljes agyi sugárkezelésen, vagy a vizsgálati kezelés megkezdése előtti 28 napon belül idegsebészeti reszekción
    • A betegnek nincs folyamatosan szüksége kortikoszteroidokra a központi idegrendszeri betegségek kezelésére
    • Ha a beteg görcsoldó terápiában részesül, az adag stabilnak tekinthető

• Terhesség vagy szoptatás, illetve teherbe esés szándéka a vizsgálati kezelés alatt vagy az atezolizumab esetében 5 hónapon belül, vagy a vismodegib utolsó adagját követő 24 hónapon belül.

  • A fogamzóképes nőknek negatív szérum terhességi teszt eredményt kell mutatniuk a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 14 napon belül
• Előzménye vagy jelenlegi bizonyítéka bármilyen olyan állapotra, terápiára vagy laboratóriumi eltérésre utal, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem áll érdekében az alanynak a részvétel érdekében, a kezelő vizsgáló véleménye szerint
• Bármilyen más betegség, anyagcserezavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallt egy vizsgált gyógyszer alkalmazását, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy a beteget nagy kockázatnak teheti ki a kezelési szövődmények miatt.
• Az anamnézisben szereplő idiopátiás tüdőfibrózis, tüdőgyulladás (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer okozta tüdőgyulladás vagy idiopátiás tüdőgyulladás, vagy aktív tüdőgyulladásra utaló jelek a mellkasi számítógépes tomográfia (CT) szűrése során. A sugárzónában előforduló sugárzásos tüdőgyulladás (fibrózis) anamnézisben megengedett
• Ismert aktív tuberkulózis (specifikus vizsgálat csak akkor szükséges, ha klinikailag indokolt)
• Jelentős szív- és érrendszeri betegség (például New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb szívbetegség, szívinfarktus vagy cerebrovaszkuláris baleset) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 3 hónapon belül, instabil aritmia vagy instabil angina
• A vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül végzett jelentős sebészeti beavatkozás, a diagnózistól eltérő
• Azok a betegek, akiknek korábban vagy egyidejűleg rosszindulatú daganata volt, és akiknek természetes anamnézise vagy kezelése nem befolyásolhatja a vizsgálati séma biztonságosságának vagy hatékonyságának értékelését, jogosultak ebbe a vizsgálatba.
• Súlyos fertőzés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, a fertőzés szövődményei, bakterémia vagy súlyos tüdőgyulladás miatti kórházi kezelést, vagy bármely olyan aktív fertőzést, amely befolyásolhatja a beteg biztonságát
• Terápiás orális vagy IV antibiotikumokkal végzett kezelés a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül. Profilaktikus antibiotikumokat (például húgyúti fertőzés vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség súlyosbodásának megelőzésére) kapó betegek jogosultak a vizsgálatra.
• Korábbi allogén őssejt vagy szilárd szerv transzplantáció
• Élő, legyengített vakcinák (pl. FluMist®) tilos a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül, az atezolizumab-kezelés alatt és az utolsó atezolizumab adag után 5 hónapig
• Szisztémás immunstimuláló szerekkel (beleértve, de nem kizárólagosan az interferont és az interleukin 2-t [IL-2]) végzett kezelés a gyógyszer 4 héten belül vagy 5 felezési idején belül (amelyik hosszabb) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt
• Súlyos allergiás anafilaxiás reakciók a kórtörténetben kiméra vagy humanizált antitestekkel vagy fúziós fehérjékkel szemben
• Kínai hörcsög petefészek sejttermékeivel vagy az atezolizumab készítmény bármely összetevőjével szembeni ismert túlérzékenység

• Minden olyan beteg, aki elfogadhatatlan toxicitást tapasztal a korábbi ellenőrzőpont-gátló terápia során:

  • ≥ 3. fokozatú nemkívánatos esemény (AE) az ellenőrzőpont-gátlóhoz kapcsolódóan
  • ≥ 2. fokozatú immunrendszerrel összefüggő AE, amely ellenőrzőpont-gátlóval társul

  • CNS, okuláris vagy szív AE bármilyen fokozatú, amely az ellenőrzőpont-gátlóhoz kapcsolódik

    • MEGJEGYZÉS: Korábban endokrin AE-ben szenvedő betegek jelentkezhetnek, ha stabilan fenntartják a megfelelő helyettesítő terápiát és tünetmentesek.