Vismodegibe e Atezolizumabe para o tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas recorrente ou metastático

Critérios de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos
• Carcinoma de células não pequenas do pulmão, recorrente ou metastático, confirmado de qualquer histologia, sem opções curativas
• Doença mensurável com base em RECIST v1.1
• Os pacientes devem ter recebido quimioterapia e/ou imunoterapia padrão. Não há limites para linhas de terapia anteriores. Terapias anteriores direcionadas a PD-1 e/ou PD-L1 são permitidas
• Pacientes com adenocarcinoma e mutações acionáveis ​​conhecidas com opções de tratamento aprovadas pela Food and Drug Administration (FDA) devem ter recebido todas as opções de tratamento aprovadas e padrão (ou seja, osimertinibe para receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), alectinibe para linfoma quinase anaplásico (ALK), etc.). Testes mutacionais não são necessários para pacientes com carcinoma pulmonar de células não pequenas de células escamosas
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1.500 /mcL sem suporte de fator estimulador de colônias de granulócitos
• Contagem de plaquetas ≥ 100.000 /uL sem transfusão
• Pacientes com hemoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) podem receber transfusão para atender a este critério
• Depuração de creatinina medida ou calculada (calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 mL/min para indivíduos com níveis de creatinina ≤ 1,5 x limite superior institucional do normal (LSN)

• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN com a seguinte exceção:

  • Pacientes com doença de Gilbert conhecida: bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN
• Bilirrubina direta ≤ LSN para indivíduos com níveis de bilirrubina total > 1,5 LSN

• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutâmico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 x LSN com as seguintes exceções:

  • Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT ≤ 5 x LSN
  • Ambos os valores devem estar no intervalo especificado

• Fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 x LSN com as seguintes exceções:

  • Pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: ALP ≤ 5 x LSN
• Albumina ≥ 2,5 g/dL

• Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o indivíduo esteja recebendo terapia anticoagulante

  • Contanto que o TP ou o tempo de tromboplastina parcial (PTT) esteja dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes

• Tempo de tromboplastina parcial ativada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que o sujeito esteja recebendo terapia anticoagulante

  • Contanto que o TP ou o PTT estejam dentro da faixa terapêutica do uso pretendido de anticoagulantes
• Expectativa de vida prevista de ≥ 3 meses
• Disposto a cumprir os procedimentos do estudo
• Mulher com potencial para engravidar fará um teste sérico de gravidez na triagem. Os testes de urina para gravidez serão realizados em visitas subsequentes especificadas. Se um teste de gravidez de urina for positivo, deve ser confirmado por um teste de gravidez sérico

• Para mulheres com potencial para engravidar: acordo em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos, e acordo em abster-se de doar óvulos, conforme definido abaixo:

  • As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 5 meses após a dose final de atezolizumabe e 24 meses após a dose final de vismodegibe. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período
  • Uma mulher é considerada em idade fértil se estiver na pós-menarca, não tiver atingido um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorreia sem causa identificada além da menopausa) e não tiver sido submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ). A definição de potencial para engravidar pode ser adaptada para alinhamento com as diretrizes ou requisitos locais
  • Exemplos de métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura tubária bilateral, esterilização masculina, anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, de ovulação, sintotérmicos ou pós-ovulação) e a abstinência não são métodos contraceptivos adequados

• Para homens: acordo em permanecer abstinente (abster-se de relações heterossexuais) ou usar medidas contraceptivas, e acordo em abster-se de doar esperma, durante 5 meses a partir da última dose de atezolizumab e 24 meses após a dose final de vismodegib, conforme definido abaixo:

  • Com uma parceira com potencial para engravidar ou uma parceira grávida, os homens devem permanecer abstinentes ou usar preservativo durante o período de tratamento e, durante 5 meses a partir da última dose de atezolizumab e 24 meses após a dose final de vismodegib para evitar a exposição do embrião. Os homens devem abster-se de doar esperma durante este mesmo período
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e a abstinência não são métodos adequados para prevenir a exposição a medicamentos.
• Estar disposto e ser capaz de compreender e assinar o documento de consentimento informado por escrito
• Disponibilidade de um bloco de tecido tumoral recente fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE). Um bloco de tecido tumoral FFPE de arquivo obtido recentemente (se um bloco de tecido FFPE não puder ser fornecido, 15 lâminas não coradas (10 no mínimo) serão aceitáveis) de uma ressecção ou biópsia de tumor primário ou metastático pode ser fornecido se tiver sido obtido dentro de 1 ano do estudo triagem
• Esteja disposto a fornecer tecido de uma aspiração com agulha fina (PAAF) durante o tratamento ou biópsia central de uma lesão tumoral. Os indivíduos devem consentir com a biópsia durante o tratamento antes do início do ensaio clínico, no entanto, os indivíduos para os quais amostras recém-obtidas não podem ser fornecidas (por exemplo, inacessível ou sujeito a preocupação de segurança) ainda pode continuar no estudo
• Teste de HIV negativo na triagem, com a seguinte exceção: pacientes com teste de HIV positivo na triagem são elegíveis, desde que estejam estáveis ​​em terapia antirretroviral, tenham contagem de CD4 > 200/uL e tenham carga viral indetectável
• Teste de anticorpo central total da hepatite B (HBcAb) negativo na triagem. Para pacientes com evidência de infecção crônica pelo vírus da hepatite B (VHB), a carga viral do VHB deve ser indetectável na terapia supressiva, se indicada

• Teste negativo de anticorpos contra o vírus da hepatite C (HCV) na triagem, ou teste positivo de anticorpos contra o HCV seguido por um teste negativo de ácido ribonucleico (RNA) do HCV na triagem

  • O teste de RNA do HCV deve ser realizado para pacientes com teste de anticorpos do HCV positivo

Critérios de exclusão:

• Doença autoimune ativa que requer tratamento ou deficiência imunológica, incluindo, mas não se limitando a, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barre, ou esclerose múltipla, com as seguintes exceções:

  • Pacientes com histórico de hipotireoidismo autoimune que estão estáveis ​​com o hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estejam em regime de insulina são elegíveis para o estudo

  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo, desde que todas as condições a seguir sejam atendidas:

    • A erupção cutânea deve cobrir ≤ 10% da área de superfície corporal
    • A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
    • Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente que necessitem de psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores de calcineurina orais ou corticosteróides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
• Está atualmente participando e recebendo a terapia do estudo ou participou de um estudo de um agente experimental e recebeu a terapia do estudo ou usou um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento
• Tem diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia com esteróides sistêmicos em doses > 10 mg de prednisona ou equivalente ou outra forma de terapia imunossupressora nos 14 dias anteriores à primeira dose do tratamento experimental
• Cirrose (Child-Pugh B ou pior) ou cirrose com história de encefalopatia hepática ou ascite clinicamente significativa resultante de cirrose. Ascite clinicamente significativa é definida como ascite por cirrose que requer diuréticos ou paracentese

• Apresenta metástases sintomáticas no sistema nervoso central (SNC) e/ou meningite carcinomatosa. Indivíduos com lesões assintomáticas do SNC serão elegíveis se considerado apropriado pelo médico assistente. Indivíduos com metástases cerebrais previamente tratadas podem participar, desde que tenham tido um estado neurológico estável durante pelo menos 2 semanas após a conclusão da terapia definitiva

  • Pacientes assintomáticos com lesões tratadas do SNC são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam atendidos:

    • A doença mensurável, de acordo com RECIST v1.1, deve estar presente fora do SNC
    • O paciente não tem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia medular
    • O paciente não foi submetido à radioterapia estereotáxica nos 7 dias anteriores ao início do tratamento do estudo, à radioterapia cerebral total nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo ou à ressecção neurocirúrgica nos 28 dias anteriores ao início do tratamento do estudo
    • O paciente não tem necessidade contínua de corticosteróides como terapia para doença do SNC
    • Se o paciente estiver recebendo terapia anticonvulsivante, a dose é considerada estável

• Gravidez ou amamentação ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses para atezolizumabe ou dentro de 24 meses após a dose final de vismodegibe.

  • Mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste sérico de gravidez nos 14 dias anteriores ao início do tratamento do estudo
• Tem histórico ou evidência atual de qualquer condição, terapia ou anormalidade laboratorial que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação do sujeito durante toda a duração do estudo ou que não seja do melhor interesse do sujeito participar, na opinião do investigador responsável pelo tratamento
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que contra-indica o uso de um medicamento experimental, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por medicamentos ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computadorizada (TC) de tórax. História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida
• Tuberculose ativa conhecida (testes específicos só são necessários se houver indicação clínica)
• Doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca classe II ou superior da New York Heart Association, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) nos 3 meses anteriores ao início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
• Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo
• Pacientes com malignidade anterior ou concomitante cuja história natural ou tratamento não tenha potencial de interferir na avaliação de segurança ou eficácia do regime experimental são elegíveis para este estudo
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave, ou qualquer infecção ativa que possa afetar a segurança do paciente
• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou intravenosos nas 2 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo. Pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir infecção do trato urinário ou exacerbação de doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo
• Transplante prévio de células-tronco alogênicas ou órgãos sólidos
• Vacinas vivas atenuadas (por exemplo, FluMist®) são proibidas nas 4 semanas anteriores ao início do tratamento do estudo, durante o tratamento com atezolizumabe e por 5 meses após a última dose de atezolizumabe
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, entre outros, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumab

• Qualquer paciente que apresente toxicidade inaceitável em terapia prévia com inibidor de checkpoint:

  • evento adverso (EA) de grau ≥ 3 relacionado ao inibidor de checkpoint
  • EA ≥ grau 2 relacionado ao sistema imunológico associado ao inibidor de checkpoint

  • EA do SNC, ocular ou cardíaco de qualquer grau relacionado ao inibidor de checkpoint

    • NOTA: Pacientes com EA endócrino prévio podem se inscrever se forem mantidos de forma estável com terapia de reposição apropriada e forem assintomáticos