Vismodegib og Atezolizumab for behandling av tilbakevendende eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft

Inkluderingskriterier:

• Alder ≥ 18 år
• Bekreftet tilbakevendende eller metastatisk ikke-småcellet karsinom i lungen av enhver histologi uten kurative alternativer
• Målbar sykdom basert på RECIST v1.1
• Pasienter må ha mottatt standardbehandling med kjemoterapi og/eller immunterapi. Ingen grenser for tidligere behandlingslinjer. Tidligere PD-1 og/eller PD-L1 rettet behandling er tillatt
• Pasienter med adenokarsinom og kjente handlingsbare mutasjoner med Food and Drug Administration (FDA) godkjente behandlingsalternativer må ha mottatt alle godkjente behandlingsalternativer av standardbehandling (dvs. osimertinib for epidermal vekstfaktorreseptor (EGFR), alectinib for anaplastisk lymfomkinase (ALK), etc.). Mutasjonstesting er ikke nødvendig for pasienter med plateepitelcelle ikke-småcellet lungekarsinom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2
• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥ 1500 /mcL uten støtte for granulocyttkolonistimulerende faktor
• Blodplateantall ≥ 100 000 /uL uten transfusjon
• Hemoglobin ≥ 90 g/l (9 g/dL) pasienter kan få transfusert for å oppfylle dette kriteriet
• Målt eller beregnet kreatininclearance (beregnet ved bruk av Cockcroft-Gault-formelen) ≥ 60 mL/min for forsøksperson med kreatininnivåer ≤ 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN)

• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN med følgende unntak:

  • Pasienter med kjent Gilbert-sykdom: serumbilirubin ≤ 3 x ULN
• Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøkspersoner med totale bilirubinnivåer > 1,5 ULN

• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutaminoksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutamisk pyrodruesyretransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN med følgende unntak:

  • Pasienter med dokumenterte levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN
  • Begge verdiene må være innenfor det angitte området

• Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN med følgende unntak:

  • Pasienter med dokumenterte lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 x ULN
• Albumin ≥ 2,5 g/dL

• International normalized ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling

  • Så lenge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia

• Aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling

  • Så lenge PT eller PTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Forventet levetid på ≥ 3 måneder
• Villig til å følge studieprosedyrer
• Fertile kvinner vil ha en serumgraviditetstest ved screening. Uringraviditetstester vil bli utført ved spesifiserte påfølgende besøk. Hvis en uringraviditetstest er positiv, må den bekreftes med en serumgraviditetstest

• For kvinner i fertil alder: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heterofile samleie) eller bruke prevensjonsmetoder, og avtale om å avstå fra å donere egg, som definert nedenfor:

  • Kvinner må forbli avholdende eller bruke prevensjonsmetoder med en sviktrate på < 1 % per år i behandlingsperioden og i 5 måneder etter siste dose atezolizumab og 24 måneder etter siste dose med vismodegib. Kvinner må avstå fra å donere egg i samme periode
  • En kvinne anses å være i fertil alder hvis hun er postmenarkal, ikke har nådd en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhengende måneder med amenoré uten annen identifisert årsak enn overgangsalder), og ikke har gjennomgått kirurgisk sterilisering (fjerning av eggstokker og/eller livmor) ). Definisjonen av fertilitet kan tilpasses for å samsvare med lokale retningslinjer eller krav
  • Eksempler på prevensjonsmetoder med en feilrate på < 1 % per år inkluderer bilateral tubal ligering, mannlig sterilisering, hormonelle prevensjonsmidler som hemmer eggløsning, hormonfrigjørende intrauterine enheter og kobber intrauterine enheter
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige prevensjonsmetoder

• For menn: avtale om å forbli avholdende (avstå fra heteroseksuelle samleie) eller bruke prevensjonstiltak, og avtale om å avstå fra å donere sæd, i 5 måneder fra siste atezolizumab-dose og 24 måneder etter siste dose av vismodegib, som definert nedenfor:

  • Med en kvinnelig partner i fertil alder eller gravid kvinnelig partner, må menn forbli avholdende eller bruke kondom under behandlingsperioden og i 5 måneder fra siste atezolizumabdose og 24 måneder etter siste dose med vismodegib for å unngå å eksponere embryoet. Menn må avstå fra å donere sæd i samme periode
  • Påliteligheten av seksuell avholdenhet bør vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og pasientens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender-, eggløsnings-, symptomtermiske eller postovulasjonsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrekkelige metoder for å forhindre eksponering av medikamenter
• Være villig og i stand til å forstå og signere det skriftlige informerte samtykkedokumentet
• Tilgjengelighet av en nylig formalinfiksert, parafininnstøpt (FFPE) tumorvevsblokk. En nylig innhentet arkivert FFPE-svulstvevsblokk (hvis en FFPE-vevsblokk ikke kan leveres, vil 15 ufargede objektglass (minimum 10) være akseptable) fra en primær eller metastatisk tumorreseksjon eller biopsi, hvis den ble oppnådd innen 1 år etter forsøket screening
• Vær villig til å gi vev fra en finnålsaspirasjon (FNA) under behandling eller kjernebiopsi av en tumorlesjon. Pasienter må samtykke til biopsi under behandling før oppstart av klinisk utprøving, men forsøkspersoner som nyinnhentede prøver ikke kan gis for (f.eks. utilgjengelig eller problem med sikkerhet) kan fortsatt fortsette på studiet
• Negativ HIV-test ved screening med følgende unntak: Pasienter med positiv HIV-test ved screening er kvalifisert forutsatt at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tall > 200/uL og har en uoppdagelig virusmengde
• Negativ total hepatitt B kjerneantistoff (HBcAb) test ved screening. For pasienter med tegn på kronisk hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon, må HBV-virusmengden være uoppdagelig ved suppressiv terapi, hvis indisert

• Negativ hepatitt C-virus (HCV) antistofftest ved screening, eller positiv HCV antistofftest etterfulgt av en negativ HCV ribonukleinsyre (RNA) test ved screening

  • HCV RNA-testen må utføres for pasienter som har en positiv HCV-antistofftest

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv autoimmun sykdom som krever behandling eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myasthenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegenerarre granulomatose, Guillain-syndrom, Guillain-syndrom, eller multippel sklerose, med følgende unntak:

  • Pasienter med en historie med autoimmunrelatert hypotyreose som er stabile på thyroid-erstatningshormon er kvalifisert for studien
  • Pasienter med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinkur er kvalifisert for studien

  • Pasienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. pasienter med psoriasisartritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt:

    • Utslett må dekke ≤ 10 % av kroppsoverflaten
    • Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lav-potens topikale kortikosteroider
    • Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotreksat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider i løpet av de siste 12 månedene
• Deltar for tiden og mottar studieterapi eller har deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel og mottatt studieterapi eller brukt et undersøkelsesapparat innen 4 uker etter den første dosen av behandlingen
• Har en diagnose av immunsvikt eller får systemisk steroidbehandling i doser > 10 mg prednison eller tilsvarende eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 14 dager før første dose av prøvebehandling
• Skrumplever (Child-Pugh B eller verre) eller skrumplever med tidligere hepatisk encefalopati eller klinisk meningsfull ascites som følge av skrumplever. Klinisk meningsfull ascites er definert som ascites fra skrumplever som krever diuretika eller paracentese

• Har symptomatiske metastaser i sentralnervesystemet (CNS) og/eller karsinomatøs meningitt. Pasienter med asymptomatiske CNS-lesjoner vil være kvalifisert hvis behandlende lege anser det som hensiktsmessig. Pasienter med tidligere behandlede hjernemetastaser kan delta forutsatt at de har hatt en stabil nevrologisk status i minst 2 uker etter fullført endelig behandling

  • Asymptomatiske pasienter med behandlede CNS-lesjoner er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

    • Målbar sykdom, i henhold til RECIST v1.1, må være tilstede utenfor CNS
    • Pasienten har ingen historie med intrakraniell blødning eller ryggmargsblødning
    • Pasienten har ikke gjennomgått stereotaktisk strålebehandling innen 7 dager før oppstart av studiebehandling, helhjernestrålebehandling innen 14 dager før oppstart av studiebehandling, eller nevrokirurgisk reseksjon innen 28 dager før oppstart av studiebehandling
    • Pasienten har ikke løpende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sykdom
    • Hvis pasienten får krampestillende behandling, anses dosen som stabil

• Graviditet eller amming eller intensjon om å bli gravid under studiebehandling eller innen 5 måneder for atezolizumab eller innen 24 måneder etter siste dose av vismodegib.

  • Kvinner i fertil alder må ha et negativt serumgraviditetstestresultat innen 14 dager før oppstart av studiebehandling
• har en historie eller nåværende bevis på en tilstand, terapi eller laboratorieavvik som kan forvirre resultatene av forsøket, forstyrre forsøkspersonens deltakelse i hele prøveperioden, eller som ikke er i forsøkspersonens beste interesse å delta, etter den behandlende etterforskerens oppfatning
• Enhver annen sykdom, metabolsk dysfunksjon, funn av fysisk undersøkelse eller kliniske laboratoriefunn som kontraindiserer bruken av et undersøkelsesmiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gi pasienten høy risiko for behandlingskomplikasjoner
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetennelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), medikamentindusert lungebetennelse eller idiopatisk lungebetennelse, eller tegn på aktiv pneumonitt ved screening av CT-skanning. Anamnese med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt
• Kjent aktiv tuberkulose (spesifikk testing er kun nødvendig hvis det er klinisk indisert)
• Betydelig kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen 3 måneder før oppstart av studiebehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Større kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnose, innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, eller forventning om behov for en større kirurgisk prosedyre under studien
• Pasienter med tidligere eller samtidig malignitet hvis naturhistorie eller behandling ikke har potensial til å forstyrre sikkerhets- eller effektvurderingen av undersøkelsesregimet, er kvalifisert for denne studien
• Alvorlig infeksjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, inkludert, men ikke begrenset til, sykehusinnleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriemi eller alvorlig lungebetennelse, eller enhver aktiv infeksjon som kan påvirke pasientsikkerheten
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika innen 2 uker før oppstart av studiebehandling. Pasienter som får profylaktisk antibiotika (f.eks. for å forhindre urinveisinfeksjon eller kronisk obstruktiv lungesykdomsforverring) er kvalifisert for studien
• Tidligere allogen stamcelle- eller fastorgantransplantasjon
• Levende, svekkede vaksiner (f.eks. FluMist®) er forbudt innen 4 uker før oppstart av studiebehandling, under behandling med atezolizumab og i 5 måneder etter siste dose atezolizumab
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (inkludert, men ikke begrenset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) innen 4 uker eller 5 halveringstider av legemidlet (det som er lengst) før oppstart av studiebehandlingen
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimære eller humaniserte antistoffer eller fusjonsproteiner
• Kjent overfølsomhet overfor eggstokkcelleprodukter fra kinesisk hamster eller for noen komponent i atezolizumab-formuleringen

• Enhver pasient som opplever uakseptabel toksisitet ved tidligere sjekkpunkthemmerbehandling:

  • ≥ grad 3 bivirkning (AE) relatert til sjekkpunkthemmer
  • ≥ grad 2 immunrelatert AE assosiert med sjekkpunkthemmer

  • CNS, okulær eller hjerte-AE av hvilken som helst grad relatert til sjekkpunkthemmer

    • MERK: Pasienter med tidligere endokrin bivirkning har tillatelse til å registrere seg hvis de opprettholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske