Vismodegib y atezolizumab para el tratamiento del cáncer de pulmón de células no pequeñas recurrente o metastásico

Criterios de inclusión:

• Edad ≥ 18 años
• Carcinoma de pulmón de células no pequeñas recurrente o metastásico confirmado de cualquier histología sin opciones curativas
• Enfermedad medible basada en RECIST v1.1
• Los pacientes deben haber recibido quimioterapia y/o inmunoterapia de atención estándar. No hay límites a líneas de terapia anteriores. Se permiten terapias previas dirigidas por PD-1 y/o PD-L1.
• Los pacientes con adenocarcinoma y mutaciones procesables conocidas con opciones de tratamiento aprobadas por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) deben haber recibido todas las opciones de tratamiento aprobadas y estándar de atención (es decir, osimertinib para el receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), alectinib para la quinasa del linfoma anaplásico (ALK), etc.). No se requieren pruebas de mutación para pacientes con carcinoma de pulmón de células no pequeñas de células escamosas
• Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-2
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500 /mcL sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000 /uL sin transfusión
• Los pacientes con hemoglobina ≥ 90 g/l (9 g/dl) pueden recibir una transfusión para cumplir con este criterio.
• Aclaramiento de creatinina medido o calculado (calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min para sujetos con niveles de creatinina ≤ 1,5 x el límite superior normal institucional (LSN)

• Bilirrubina total sérica ≤ 1,5 x LSN con la siguiente excepción:

  • Pacientes con enfermedad de Gilbert conocida: bilirrubina sérica ≤ 3 x LSN
• Bilirrubina directa ≤ LSN para sujetos con niveles de bilirrubina total > 1,5 LSN

• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 2,5 x LSN con las siguientes excepciones:

  • Pacientes con metástasis hepáticas documentadas: AST y ALT ≤ 5 x LSN
  • Ambos valores deben estar en el rango especificado.

• Fosfatasa alcalina (ALP) ≤ 2,5 x LSN con las siguientes excepciones:

  • Pacientes con metástasis hepáticas u óseas documentadas: FA ≤ 5 x LSN
• Albúmina ≥ 2,5 g/dL

• Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 x LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante

  • Siempre que el PT o el tiempo de tromboplastina parcial (PTT) esté dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes

• Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante

  • Siempre que el PT o el PTT se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes
• Esperanza de vida prevista de ≥ 3 meses
• Dispuesto a cumplir con los procedimientos del estudio.
• A las mujeres en edad fértil se les realizará una prueba de embarazo en suero en el momento de la selección. Se realizarán pruebas de embarazo en orina en visitas posteriores específicas. Si una prueba de embarazo en orina es positiva, se debe confirmar mediante una prueba de embarazo en suero.

• Para mujeres en edad fértil: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o utilizar métodos anticonceptivos, y acuerdo de abstenerse de donar óvulos, como se define a continuación:

  • Las mujeres deben permanecer en abstinencia o utilizar métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año durante el período de tratamiento y durante 5 meses después de la dosis final de atezolizumab y 24 meses después de la dosis final de vismodegib. Las mujeres deberán abstenerse de donar óvulos durante este mismo periodo
  • Se considera que una mujer está en edad fértil si es posmenárquica, no ha alcanzado un estado posmenopáusico (≥ 12 meses continuos de amenorrea sin causa identificada distinta a la menopausia) y no se ha sometido a esterilización quirúrgica (extirpación de ovarios y/o útero). ). La definición de potencial fértil puede adaptarse para alinearse con las pautas o requisitos locales.
  • Ejemplos de métodos anticonceptivos con una tasa de fracaso de <1% por año incluyen la ligadura de trompas bilateral, la esterilización masculina, los anticonceptivos hormonales que inhiben la ovulación, los dispositivos intrauterinos liberadores de hormonas y los dispositivos intrauterinos de cobre.
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos anticonceptivos adecuados.

• Para hombres: acuerdo de permanecer en abstinencia (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o utilizar medidas anticonceptivas, y acuerdo de abstenerse de donar esperma, durante 5 meses desde la última dosis de atezolizumab y 24 meses después de la dosis final de vismodegib, como se define a continuación:

  • Con una pareja femenina en edad fértil o una pareja femenina embarazada, los hombres deben permanecer en abstinencia o usar condón durante el período de tratamiento y durante 5 meses desde la última dosis de atezolizumab y 24 meses después de la dosis final de vismodegib para evitar la exposición del embrión. Los hombres deberán abstenerse de donar esperma durante este mismo periodo
  • La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del ensayo clínico y el estilo de vida preferido y habitual del paciente. La abstinencia periódica (por ejemplo, calendario, ovulación, métodos sintotérmicos o posovulación) y la abstinencia no son métodos adecuados para prevenir la exposición a las drogas.
• Estar dispuesto y ser capaz de comprender y firmar el documento de consentimiento informado por escrito.
• Disponibilidad de un bloque de tejido tumoral reciente fijado con formalina e incluido en parafina (FFPE). Se puede proporcionar un bloque de tejido tumoral FFPE de archivo obtenido recientemente (si no se puede proporcionar un bloque de tejido FFPE, se aceptarán 15 portaobjetos sin teñir (10 como mínimo)) de una resección o biopsia de un tumor primario o metastásico si se obtuvo dentro del año posterior al ensayo. cribado
• Esté dispuesto a proporcionar tejido de una aspiración con aguja fina (PAAF) durante el tratamiento o de una biopsia central de una lesión tumoral. Los sujetos deben dar su consentimiento para la biopsia durante el tratamiento antes del inicio del ensayo clínico; sin embargo, los sujetos a quienes no se les pueden proporcionar muestras recién obtenidas (p. ej. inaccesible o problema de seguridad del sujeto) aún puede continuar en el estudio
• Prueba de VIH negativa en la prueba de detección con la siguiente excepción: los pacientes con una prueba de VIH positiva en la prueba de detección son elegibles siempre que estén estables con la terapia antirretroviral, tengan un recuento de CD4 > 200/uL y tengan una carga viral indetectable.
• Prueba de anticuerpos totales contra el núcleo de la hepatitis B (HBcAb) negativa en el momento de la selección. Para pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con la terapia supresora, si está indicada.

• Prueba de anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) negativa en la selección, o prueba de anticuerpos contra el VHC positiva seguida de una prueba de ácido ribonucleico (ARN) del VHC negativa en la selección

  • La prueba de ARN del VHC debe realizarse en pacientes que tengan una prueba de anticuerpos del VHC positiva.

Criterios de exclusión:

• Enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento o deficiencia inmune, que incluye, entre otras, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjogren, síndrome de Guillain-Barré, o esclerosis múltiple, con las siguientes excepciones:

  • Los pacientes con antecedentes de hipotiroidismo relacionado con el sistema autoinmune que se encuentran estables con la hormona de reemplazo tiroidea son elegibles para el estudio.
  • Los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que estén en régimen de insulina son elegibles para el estudio.

  • Los pacientes con eccema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas únicamente (p. ej., se excluyen los pacientes con artritis psoriásica) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las condiciones siguientes:

    • La erupción debe cubrir ≤ 10% de la superficie corporal
    • La enfermedad está bien controlada al inicio y sólo requiere corticosteroides tópicos de baja potencia.
    • No se han producido exacerbaciones agudas de la afección subyacente que requieran psoraleno más radiación ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina o corticosteroides orales o de alta potencia en los 12 meses anteriores.
• Actualmente participa y recibe la terapia del estudio o ha participado en un estudio de un agente en investigación y recibió la terapia del estudio o utilizó un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia con esteroides sistémicos en dosis > 10 mg de prednisona o equivalente u otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 14 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba.
• Cirrosis (Child-Pugh B o peor) o cirrosis con antecedentes de encefalopatía hepática o ascitis clínicamente significativa resultante de cirrosis. La ascitis clínicamente significativa se define como ascitis por cirrosis que requiere diuréticos o paracentesis.

• Tiene metástasis sintomáticas en el sistema nervioso central (SNC) y/o meningitis carcinomatosa. Los sujetos con lesiones asintomáticas del SNC serán elegibles si el médico tratante lo considera apropiado. Pueden participar sujetos con metástasis cerebrales previamente tratadas siempre que hayan tenido un estado neurológico estable durante al menos 2 semanas después de completar la terapia definitiva.

  • Los pacientes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los criterios siguientes:

    • La enfermedad mensurable, según RECIST v1.1, debe estar presente fuera del SNC
    • El paciente no tiene antecedentes de hemorragia intracraneal ni de hemorragia de la médula espinal.
    • El paciente no se ha sometido a radioterapia estereotáctica dentro de los 7 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, radioterapia de todo el cerebro dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o resección neuroquirúrgica dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
    • El paciente no tiene necesidad continua de corticosteroides como tratamiento para la enfermedad del SNC.
    • Si el paciente está recibiendo terapia anticonvulsivante, la dosis se considera estable.

• Embarazo o lactancia o intención de quedar embarazada durante el tratamiento del estudio o dentro de los 5 meses de atezolizumab o dentro de los 24 meses posteriores a la dosis final de vismodegib.

  • Las mujeres en edad fértil deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero dentro de los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o que no sea lo mejor para el sujeto participar. en opinión del investigador tratante
• Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo del examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un medicamento en investigación, puede afectar la interpretación de los resultados o puede hacer que el paciente corra un alto riesgo de sufrir complicaciones del tratamiento.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizada (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonitis inducida por fármacos o neumonitis idiopática, o evidencia de neumonitis activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax. Se permiten antecedentes de neumonitis por radiación en el campo de radiación (fibrosis).
• Tuberculosis activa conocida (solo se necesitan pruebas específicas si está clínicamente indicado)
• Enfermedad cardiovascular significativa (como clase II de la New York Heart Association o enfermedad cardíaca mayor, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los 3 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, arritmia inestable o angina inestable
• Procedimiento quirúrgico mayor, que no sea para diagnóstico, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, o anticipación de la necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio.
• Los pacientes con una enfermedad maligna previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Infección grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento del estudio, que incluye, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave, o cualquier infección activa que pueda afectar la seguridad del paciente.
• Tratamiento con antibióticos terapéuticos orales o intravenosos dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes que reciben antibióticos profilácticos (p. ej., para prevenir una infección del tracto urinario o una exacerbación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica) son elegibles para el estudio.
• Trasplante alogénico previo de células madre u órganos sólidos
• Las vacunas vivas atenuadas (p. ej., FluMist®) están prohibidas dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio, durante el tratamiento con atezolizumab y durante 5 meses después de la última dosis de atezolizumab.
• Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferón e interleucina 2 [IL-2]) dentro de las 4 semanas o 5 semividas del fármaco (lo que sea más largo) antes del inicio del tratamiento del estudio.
• Historia de reacciones anafilácticas alérgicas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.
• Hipersensibilidad conocida a los productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de atezolizumab.

• Cualquier paciente que experimente toxicidad inaceptable con una terapia previa con inhibidores de puntos de control:

  • ≥ evento adverso (EA) de grado 3 relacionado con el inhibidor del punto de control
  • AA de grado ≥ 2 relacionados con el sistema inmunitario asociados con inhibidores de puntos de control

  • EA del SNC, oculares o cardíacos de cualquier grado relacionados con el inhibidor del punto de control

    • NOTA: Los pacientes con un EA endocrino previo pueden inscribirse si se mantienen estables con una terapia de reemplazo adecuada y son asintomáticos.