Vismodegib et atézolizumab pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules récurrent ou métastatique

Critères d'intégration :

• Âge ≥ 18 ans
• Carcinome non à petites cellules du poumon récurrent ou métastatique confirmé, quelle que soit l'histologie, sans options curatives
• Maladie mesurable basée sur RECIST v1.1
• Les patients doivent avoir reçu une chimiothérapie et/ou une immunothérapie standard. Aucune limite aux lignes thérapeutiques antérieures. Les thérapies antérieures dirigées vers PD-1 et/ou PD-L1 sont autorisées
• Les patients atteints d'adénocarcinome et de mutations exploitables connues avec des options de traitement approuvées par la Food and Drug Administration (FDA) doivent avoir reçu toutes les options de traitement approuvées et standard (c'est-à-dire osimertinib pour le récepteur du facteur de croissance épidermique (EGFR), alectinib pour la kinase du lymphome anaplasique (ALK), etc.). Les tests mutationnels ne sont pas requis pour les patients atteints d'un carcinome épidermoïde du poumon non à petites cellules
• Statut de performance de l’Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥ 1 500 /mcL sans prise en charge du facteur de stimulation des colonies de granulocytes
• Numération plaquettaire ≥ 100 000 /uL sans transfusion
• Les patients présentant un taux d'hémoglobine ≥ 90 g/L (9 g/dL) peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.
• Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (calculée à l'aide de la formule Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min pour les sujets présentant des taux de créatinine ≤ 1,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (LSN)

• Bilirubine totale sérique ≤ 1,5 x LSN avec l'exception suivante :

  • Patients atteints de la maladie de Gilbert connue : bilirubine sérique ≤ 3 x LSN
• Bilirubine directe ≤ LSN pour les sujets présentant des taux de bilirubine totale > 1,5 LSN

• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (transaminase glutamique pyruvique sérique [SGPT]) ≤ 2,5 x LSN avec les exceptions suivantes :

  • Patients présentant des métastases hépatiques documentées : AST et ALT ≤ 5 x LSN
  • Les deux valeurs doivent être dans la plage spécifiée

• Phosphatase alcaline (ALP) ≤ 2,5 x LSN avec les exceptions suivantes :

  • Patients présentant des métastases hépatiques ou osseuses documentées : PAL ≤ 5 x LSN
• Albumine ≥ 2,5 g/dL

• Rapport international normalisé (INR) ou temps de Quick (PT) ≤ 1,5 x LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant

  • Tant que le temps de céphaline ou le temps de céphaline (PTT) se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants.

• Temps de céphaline activée (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, sauf si le sujet reçoit un traitement anticoagulant

  • Tant que le PT ou le PTT se situent dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Espérance de vie prévue ≥ 3 mois
• Disposé à se conformer aux procédures d'étude
• La femme en âge de procréer subira un test de grossesse sérique lors du dépistage. Des tests de grossesse urinaires seront effectués lors de visites ultérieures spécifiées. Si un test de grossesse urinaire est positif, il doit être confirmé par un test de grossesse sérique.

• Pour les femmes en âge de procréer : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des méthodes contraceptives, et accord de s'abstenir de donner des ovules, tels que définis ci-dessous :

  • Les femmes doivent rester abstinentes ou utiliser des méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an pendant la période de traitement et pendant 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab et 24 mois après la dernière dose de vismodegib. Les femmes doivent s'abstenir de donner des ovules pendant cette même période
  • Une femme est considérée comme étant en âge de procréer si elle a ses règles, n'a pas atteint un état postménopausique (≥ 12 mois continus d'aménorrhée sans cause autre que la ménopause) et n'a pas subi de stérilisation chirurgicale (ablation des ovaires et/ou de l'utérus). ). La définition du potentiel de procréation peut être adaptée pour s'aligner sur les directives ou exigences locales.
  • Des exemples de méthodes contraceptives avec un taux d'échec < 1 % par an comprennent la ligature bilatérale des trompes, la stérilisation masculine, les contraceptifs hormonaux qui inhibent l'ovulation, les dispositifs intra-utérins libérant des hormones et les dispositifs intra-utérins en cuivre.
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, méthodes de calendrier, d'ovulation, symptothermiques ou post-ovulation) et le sevrage ne sont pas des méthodes de contraception adéquates.

• Pour les hommes : accord de rester abstinent (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser des mesures contraceptives, et accord de s'abstenir de donner du sperme, pendant 5 mois à compter de la dernière dose d'atezolizumab et 24 mois après la dernière dose de vismodegib, comme défini ci-dessous :

  • Avec une partenaire féminine en âge de procréer ou une partenaire enceinte, les hommes doivent rester abstinents ou utiliser un préservatif pendant la période de traitement et, pendant 5 mois à compter de la dernière dose d'atezolizumab et 24 mois après la dernière dose de vismodegib pour éviter d'exposer l'embryon. Les hommes doivent s'abstenir de donner du sperme pendant cette même période
  • La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'essai clinique et du mode de vie préféré et habituel du patient. L'abstinence périodique (par exemple, méthodes de calendrier, d'ovulation, symptothermiques ou post-ovulation) et le sevrage ne sont pas des méthodes adéquates pour prévenir l'exposition aux médicaments.
• Être disposé et capable de comprendre et de signer le document de consentement éclairé écrit
• Disponibilité d'un bloc de tissu tumoral récent fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE). Un bloc de tissu tumoral FFPE d'archives récemment obtenu (si un bloc de tissu FFPE ne peut pas être fourni, 15 lames non colorées (10 minimum) seront acceptables) provenant d'une résection ou d'une biopsie d'une tumeur primaire ou métastatique peut être fourni s'il a été obtenu dans l'année suivant l'essai. dépistage
• Soyez prêt à fournir des tissus provenant d'une aspiration à l'aiguille fine (FNA) en cours de traitement ou d'une biopsie au trocart d'une lésion tumorale. Les sujets doivent consentir à une biopsie en cours de traitement avant le début de l'essai clinique, mais les sujets pour lesquels des échantillons nouvellement obtenus ne peuvent pas être fournis (par ex. inaccessible ou sujet à un problème de sécurité) peut toujours poursuivre l'étude
• Test VIH négatif au dépistage avec l'exception suivante : les patients dont le test VIH est positif au dépistage sont éligibles à condition qu'ils soient stables sous traitement antirétroviral, qu'ils aient un taux de CD4 > 200/uL et qu'ils aient une charge virale indétectable.
• Test d'anticorps anti-hépatite B total (HBcAb) négatif lors du dépistage. Pour les patients présentant des signes d'infection chronique par le virus de l'hépatite B (VHB), la charge virale du VHB doit être indétectable sous traitement suppressif, si indiqué.

• Test d'anticorps contre le virus de l'hépatite C (VHC) négatif lors du dépistage, ou test d'anticorps anti-VHC positif suivi d'un test d'acide ribonucléique (ARN) du VHC négatif lors du dépistage

  • Le test ARN VHC doit être effectué pour les patients dont le test d'anticorps anti-VHC est positif.

Critères d'exclusion :

• Maladie auto-immune active nécessitant un traitement ou déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, la maladie inflammatoire de l'intestin, le syndrome des anticorps antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré, ou la sclérose en plaques, avec les exceptions suivantes :

  • Les patients ayant des antécédents d'hypothyroïdie d'origine auto-immune et stables sous hormone thyroïdienne de remplacement sont éligibles pour l'étude.
  • Les patients atteints de diabète sucré de type 1 contrôlé qui suivent un régime d'insuline sont éligibles pour l'étude.

  • Les patients atteints d'eczéma, de psoriasis, de lichen simplex chronique ou de vitiligo avec manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les patients atteints d'arthrite psoriasique sont exclus) sont éligibles pour l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies :

    • L'éruption cutanée doit couvrir ≤ 10 % de la surface corporelle
    • La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance
    • Aucune exacerbation aiguë de l'affection sous-jacente nécessitant du psoralène plus un rayonnement ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine ou des corticostéroïdes oraux ou puissants au cours des 12 mois précédents.
• Participe et reçoit actuellement le traitement à l'étude ou a participé à une étude sur un agent expérimental et a reçu le traitement à l'étude ou utilisé un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose du traitement.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique à des doses > 10 mg de prednisone ou équivalent ou une autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 14 jours précédant la première dose du traitement d'essai.
• Cirrhose (Child-Pugh B ou pire) ou cirrhose avec antécédents d'encéphalopathie hépatique ou ascite cliniquement significative résultant d'une cirrhose. Une ascite cliniquement significative est définie comme une ascite due à une cirrhose nécessitant des diurétiques ou une paracentèse.

• Présente des métastases symptomatiques du système nerveux central (SNC) et/ou une méningite carcinomateuse. Les sujets présentant des lésions asymptomatiques du SNC seront éligibles s'ils le jugent approprié par le médecin traitant. Les sujets présentant des métastases cérébrales précédemment traitées peuvent participer à condition qu'ils aient un état neurologique stable pendant au moins 2 semaines après la fin du traitement définitif.

  • Les patients asymptomatiques présentant des lésions traitées du SNC sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

    • Une maladie mesurable, selon RECIST v1.1, doit être présente en dehors du SNC
    • Le patient n’a pas d’antécédents d’hémorragie intracrânienne ou d’hémorragie médullaire
    • Le patient n'a pas subi de radiothérapie stéréotaxique dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude, de radiothérapie du cerveau entier dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude ou de résection neurochirurgicale dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
    • Le patient n'a pas besoin de corticostéroïdes pour le traitement d'une maladie du SNC.
    • Si le patient reçoit un traitement anticonvulsivant, la dose est considérée comme stable.

• Grossesse ou allaitement ou intention de devenir enceinte pendant le traitement à l'étude ou dans les 5 mois pour l'atezolizumab ou dans les 24 mois après la dernière dose de vismodegib.

  • Les femmes en âge de procréer doivent avoir un résultat négatif au test de grossesse sérique dans les 14 jours précédant le début du traitement à l'étude.
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait fausser les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet à participer, de l'avis de l'investigateur traitant
• Toute autre maladie, dysfonctionnement métabolique, résultat d'un examen physique ou résultat d'un laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats ou exposer le patient à un risque élevé de complications liées au traitement.
• Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie d'origine médicamenteuse ou de pneumopathie idiopathique, ou signes de pneumopathie active lors du dépistage par tomodensitométrie (TDM) thoracique. Des antécédents de pneumopathie radique dans le champ de radiation (fibrose) sont autorisés
• Tuberculose active connue (des tests spécifiques ne sont nécessaires que si cela est cliniquement indiqué)
• Maladie cardiovasculaire importante (telle qu'une maladie cardiaque de classe II ou plus de la New York Heart Association, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les 3 mois précédant le début du traitement à l'étude, une arythmie instable ou un angor instable
• Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, ou anticipation de la nécessité d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.
• Les patients présentant une tumeur maligne antérieure ou concomitante dont l'histoire naturelle ou le traitement n'est pas susceptible d'interférer avec l'évaluation de l'innocuité ou de l'efficacité du schéma expérimental sont éligibles pour cet essai.
• Infection grave dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour complications d'une infection, une bactériémie ou une pneumonie grave, ou toute infection active pouvant avoir un impact sur la sécurité des patients.
• Traitement avec des antibiotiques thérapeutiques oraux ou IV dans les 2 semaines précédant le début du traitement à l'étude. Les patients recevant des antibiotiques prophylactiques (par exemple, pour prévenir une infection des voies urinaires ou une exacerbation d'une maladie pulmonaire obstructive chronique) sont éligibles pour l'étude.
• Transplantation antérieure de cellules souches allogéniques ou d'organes solides
• Les vaccins vivants atténués (par exemple FluMist®) sont interdits dans les 4 semaines précédant le début du traitement à l'étude, pendant le traitement par l'atezolizumab et pendant 5 mois après la dernière dose d'atezolizumab.
• Traitement avec des agents immunostimulateurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, l'interféron et l'interleukine 2 [IL-2]) dans les 4 semaines ou 5 demi-vies du médicament (selon la période la plus longue) avant le début du traitement à l'étude
• Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion
• Hypersensibilité connue aux produits à base de cellules ovariennes de hamster chinois ou à l'un des composants de la formulation d'atezolizumab

• Tout patient ayant présenté une toxicité inacceptable lors d'un traitement antérieur par inhibiteur de point de contrôle :

  • Événement indésirable (EI) de grade ≥ 3 lié à l'inhibiteur de point de contrôle
  • EI d'origine immunologique ≥ grade 2 associé à un inhibiteur de point de contrôle

  • EI du SNC, oculaire ou cardiaque de tout grade lié à l'inhibiteur de point de contrôle

    • REMARQUE : Les patients présentant un EI endocrinien antérieur sont autorisés à s'inscrire s'ils sont maintenus de manière stable sous un traitement de remplacement approprié et s'ils sont asymptomatiques.