Vismodegib a atezolizumab pro léčbu recidivujícího nebo metastatického nemalobuněčného karcinomu plic

Kritéria zahrnutí:

• Věk ≥ 18 let
• Potvrzený recidivující nebo metastatický nemalobuněčný karcinom plic jakékoli histologie bez léčebných možností
• Měřitelná nemoc založená na RECIST v1.1
• Pacienti musí podstoupit standardní chemoterapii a/nebo imunoterapii. Žádné limity pro předchozí linie terapie. Předchozí terapie zaměřené na PD-1 a/nebo PD-L1 jsou povoleny
• Pacienti s adenokarcinomem a známými mutacemi schválenými Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) musí obdržet všechny schválené a standardní léčebné možnosti (tj. osimertinib pro receptor epidermálního růstového faktoru (EGFR), alectinib pro kinázu anaplastického lymfomu (ALK) atd.). Mutační testování není vyžadováno u pacientů se skvamózním nemalobuněčným karcinomem plic
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500 /mcL bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů
• Počet krevních destiček ≥ 100 000 /ul bez transfuze
• Pacienti s hemoglobinem ≥ 90 g/l (9 g/dl), aby splnili toto kritérium, mohou dostat transfuzi
• Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (vypočítaná pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce) ≥ 60 ml/min u subjektu s hladinami kreatininu ≤ 1,5 x institucionální horní hranice normálu (ULN)

• Celkový bilirubin v séru ≤ 1,5 x ULN s následující výjimkou:

  • Pacienti se známou Gilbertovou chorobou: sérový bilirubin ≤ 3 x ULN
• Přímý bilirubin ≤ ULN pro subjekty s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 ULN

• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamát-pyruvická transamináza [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN s následujícími výjimkami:

  • Pacienti s prokázanými jaterními metastázami: AST a ALT ≤ 5 x ULN
  • Obě hodnoty musí být v určeném rozsahu

• Alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 2,5 x ULN s následujícími výjimkami:

  • Pacienti s prokázanými jaterními nebo kostními metastázami: ALP ≤ 5 x ULN
• Albumin ≥ 2,5 g/dl

• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu

  • Pokud je PT nebo parciální tromboplastinový čas (PTT) v terapeutickém rozmezí zamýšleného použití antikoagulancií

• Aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu

  • Pokud je PT nebo PTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií
• Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce
• Ochota dodržovat studijní postupy
• Žena ve fertilním věku bude mít při screeningu těhotenský test v séru. Těhotenské testy z moči budou provedeny při specifikovaných následných návštěvách. Pokud je těhotenský test z moči pozitivní, musí být potvrzen těhotenským testem v séru

• Pro ženy ve fertilním věku: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční metody a souhlas zdržet se darování vajíček, jak je definováno níže:

  • Ženy musí zůstat abstinovat nebo používat antikoncepční metody s mírou selhání < 1 % ročně během léčebného období a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu a 24 měsíců po poslední dávce vismodegibu. Ženy se musí ve stejném období zdržet darování vajíček
  • Žena je považována za ženu ve fertilním věku, pokud je postmenarchální, nedosáhla postmenopauzálního stavu (≥ 12 nepřetržitých měsíců amenorey bez jiné identifikované příčiny než menopauzy) a nepodstoupila chirurgickou sterilizaci (odstranění vaječníků a/nebo dělohy ). Definici reprodukčního potenciálu lze upravit tak, aby byla v souladu s místními směrnicemi nebo požadavky
  • Mezi příklady antikoncepčních metod s mírou selhání < 1 % za rok patří bilaterální podvázání vejcovodů, mužská sterilizace, hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci, nitroděložní tělíska uvolňující hormony a měděná nitroděložní tělíska.
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami antikoncepce

• Pro muže: souhlas zůstat abstinent (zdržet se heterosexuálního styku) nebo používat antikoncepční opatření a souhlas zdržet se darování spermatu po dobu 5 měsíců od poslední dávky atezolizumabu a 24 měsíců po poslední dávce vismodegibu, jak je definováno níže:

  • S partnerkou ve fertilním věku nebo těhotnou partnerkou musí muži během léčebného období a po dobu 5 měsíců od poslední dávky atezolizumabu a 24 měsíců po poslední dávce vismodegibu zůstat abstinovat nebo používat kondom, aby se zabránilo odhalení embrya. Muži se během stejného období musí zdržet darování spermatu
  • Spolehlivost sexuální abstinence by měla být hodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta. Periodická abstinence (např. kalendářní, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a vysazení nejsou adekvátními metodami prevence expozice drogám
• Buďte ochotni a schopni porozumět a podepsat písemný informovaný souhlas
• Dostupnost nedávného formalínem fixovaného, ​​parafínem zalitého (FFPE) bloku nádorové tkáně. Nedávno získaný archivní blok nádorové tkáně FFPE (pokud nelze poskytnout blok tkáně FFPE, bude přijatelných 15 neobarvených sklíček (minimálně 10)) z resekce primárního nebo metastatického nádoru nebo biopsie, pokud byl získán do 1 roku od studie promítání
• Buďte ochotni poskytnout tkáň z aspirace tenkou jehlou (FNA) nebo jádrové biopsie nádorové léze během léčby. Subjekty musí souhlasit s biopsií během léčby před zahájením klinického hodnocení, avšak subjekty, kterým nelze poskytnout nově získané vzorky (např. nepřístupný nebo problém s bezpečností subjektu) může stále pokračovat ve studii
• Negativní HIV test při screeningu s následující výjimkou: pacienti s pozitivním HIV testem při screeningu jsou způsobilí za předpokladu, že jsou stabilní na antiretrovirové léčbě, mají počet CD4 > 200/ul a mají nedetekovatelnou virovou zátěž
• Negativní test na celkové jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb) při screeningu. U pacientů s prokázanou chronickou infekcí virem hepatitidy B (HBV) musí být virová zátěž HBV nedetekovatelná při supresivní léčbě, je-li indikována

• Negativní test na protilátky proti viru hepatitidy C (HCV) při screeningu nebo pozitivní test na protilátky HCV následovaný negativním testem na HCV ribonukleovou kyselinu (RNA) při screeningu

  • Test HCV RNA musí být proveden u pacientů, kteří mají pozitivní test na protilátky HCV

Kritéria vyloučení:

• Aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující léčbu nebo imunitní nedostatečnost, včetně mimo jiné myasthenia gravis, myositidy, autoimunitní hepatitidy, systémového lupus erythematodes, revmatoidní artritidy, zánětlivého onemocnění střev, syndromu antifosfolipidových protilátek, Wegenerova granulomatóza, Sjogrenův syndrom, Guillain-Barreův syndrom, nebo roztroušená skleróza, s následujícími výjimkami:

  • Do studie jsou vhodní pacienti s autoimunitní hypotyreózou v anamnéze, kteří jsou stabilní na hormonu nahrazujícím štítnou žlázu
  • Do studie jsou vhodní pacienti s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu

  • Pacienti s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligo pouze s dermatologickými projevy (např. pacienti s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky:

    • Vyrážka musí pokrývat ≤ 10 % plochy povrchu těla
    • Onemocnění je na začátku dobře kontrolováno a vyžaduje pouze lokální kortikosteroidy s nízkou účinností
    • Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujícího psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologická činidla, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce účinné nebo perorální kortikosteroidy během předchozích 12 měsíců
• se v současné době účastní a dostává studijní terapii nebo se účastnil studie s hodnoceným agens a podstoupil studijní terapii nebo použil hodnocené zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává systémovou léčbu steroidy v dávkách > 10 mg prednisonu nebo ekvivalentu nebo jinou formu imunosupresivní léčby během 14 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Cirhóza (Child-Pugh B nebo horší) nebo cirhóza s anamnézou jaterní encefalopatie nebo klinicky významným ascitem v důsledku cirhózy. Klinicky významný ascites je definován jako ascites z cirhózy vyžadující diuretika nebo paracentézu

• Má symptomatické metastázy do centrálního nervového systému (CNS) a/nebo karcinomatózní meningitidu. Subjekty s asymptomatickými lézemi CNS budou vhodné, pokud to ošetřující lékař uzná za vhodné. Subjekty s dříve léčenými mozkovými metastázami se mohou zúčastnit za předpokladu, že mají stabilní neurologický stav po dobu alespoň 2 týdnů po dokončení definitivní terapie

  • Asymptomatičtí pacienti s léčenými lézemi CNS jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

    • Měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1 musí být přítomno mimo CNS
    • Pacient nemá v anamnéze intrakraniální krvácení nebo krvácení do míchy
    • Pacient nepodstoupil stereotaktickou radioterapii během 7 dnů před zahájením studijní léčby, radioterapii celého mozku během 14 dnů před zahájením studijní léčby nebo neurochirurgickou resekci během 28 dnů před zahájením studijní léčby
    • Pacient nemá trvalou potřebu kortikosteroidů jako terapie onemocnění CNS
    • Pokud pacient dostává antikonvulzivní léčbu, dávka se považuje za stabilní

• Těhotenství nebo kojení nebo úmysl otěhotnět během studijní léčby nebo do 5 měsíců u atezolizumabu nebo do 24 měsíců po poslední dávce vismodegibu.

  • Ženy ve fertilním věku musí mít negativní výsledek těhotenského testu v séru do 14 dnů před zahájením studijní léčby
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu se zúčastnit, podle názoru ošetřujícího vyšetřovatele
• Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití hodnoceného léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může pacienta vystavit vysokému riziku komplikací léčby.
• Idiopatická plicní fibróza v anamnéze, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), poléková pneumonitida nebo idiopatická pneumonitida nebo důkaz aktivní pneumonitidy při screeningu počítačové tomografie (CT) hrudníku. Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena
• Známá aktivní tuberkulóza (specifické testování je nutné pouze v případě klinické indikace)
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění třídy II nebo vyšší New York Heart Association, infarkt myokardu nebo cerebrovaskulární příhoda) během 3 měsíců před zahájením studijní léčby, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris
• Velký chirurgický zákrok, jiný než pro diagnostiku, do 4 týdnů před zahájením studijní léčby nebo očekávání potřeby velkého chirurgického zákroku během studie
• Do této studie jsou způsobilí pacienti s předchozí nebo souběžnou malignitou, jejichž přirozená anamnéza nebo léčba nemá potenciál narušovat hodnocení bezpečnosti nebo účinnosti zkušebního režimu
• Závažná infekce během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, včetně mimo jiné hospitalizace z důvodu komplikací infekce, bakteriémie nebo těžké pneumonie nebo jakékoli aktivní infekce, která by mohla ovlivnit bezpečnost pacienta
• Léčba terapeutickými perorálními nebo IV antibiotiky během 2 týdnů před zahájením studijní léčby. Do studie jsou způsobilí pacienti, kteří dostávají profylaktická antibiotika (např. k prevenci infekce močových cest nebo exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci).
• Předchozí alogenní transplantace kmenových buněk nebo pevných orgánů
• Živé, atenuované vakcíny (např. FluMist®) jsou zakázány během 4 týdnů před zahájením studijní léčby, během léčby atezolizumabem a po dobu 5 měsíců po poslední dávce atezolizumabu.
• Léčba systémovými imunostimulačními látkami (včetně, ale bez omezení, interferonu a interleukinu 2 [IL-2]) během 4 týdnů nebo 5 poločasů léčiva (podle toho, co je delší) před zahájením studijní léčby
• Anamnéza závažných alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny
• Známá přecitlivělost na produkty z ovariálních buněk čínského křečka nebo na kteroukoli složku přípravku atezolizumab

• Každý pacient, u kterého se po předchozí léčbě inhibitorem kontrolního bodu vyskytne nepřijatelná toxicita:

  • ≥ 3. stupeň nežádoucí příhody (AE) související s inhibitorem kontrolního bodu
  • ≥ imunitně podmíněný AE 2. stupně spojený s inhibitorem kontrolního bodu

  • CNS, oční nebo srdeční AE jakéhokoli stupně související s inhibitorem kontrolního bodu

    • POZNÁMKA: Pacienti s předchozí endokrinní AE se mohou zapsat, pokud jsou stabilně udržováni na vhodné substituční léčbě a jsou asymptomatičtí