Висмодегиб и атезолизумаб для лечения рецидивирующего или метастатического немелкоклеточного рака легких

Критерии включения:

• Возраст ≥ 18 лет
• Подтвержденный рецидивирующий или метастатический немелкоклеточный рак легкого любой гистологии без вариантов лечения.
• Измеримое заболевание на основе RECIST v1.1
• Пациенты должны были получить стандартную химиотерапию и/или иммунотерапию. Никаких ограничений для предыдущих линий терапии. Разрешается предварительная терапия, направленная на PD-1 и/или PD-L1.
• Пациенты с аденокарциномой и известными действенными мутациями с вариантами лечения, одобренными Управлением по контролю за продуктами и лекарствами (FDA), должны получить все утвержденные и стандартные варианты лечения (т.е. осимертиниб для рецептора эпидермального фактора роста (EGFR), алектиниб для киназы анапластической лимфомы (ALK) и др.). Мутационное тестирование не требуется для пациентов с плоскоклеточным немелкоклеточным раком легкого.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-2.
• Абсолютное число нейтрофилов (АНК) ≥ 1500/мкл без поддержки гранулоцитарного колониестимулирующего фактора
• Количество тромбоцитов ≥ 100 000/мкл без переливания
• Пациентам с гемоглобином ≥ 90 г/л (9 г/дл) можно переливать кровь, чтобы соответствовать этому критерию.
• Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта) ≥ 60 мл/мин для субъекта с уровнем креатинина ≤ 1,5 x институциональный верхний предел нормы (ВГН)

• Общий билирубин в сыворотке ≤ 1,5 x ВГН, за исключением:

  • Пациенты с известной болезнью Жильбера: сывороточный билирубин ≤ 3 x ВГН.
• Прямой билирубин ≤ ВГН для субъектов с уровнем общего билирубина > 1,5 ВГН.

• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутаминовая щавелевоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (АЛТ) (сывороточная глутамат-пировиноградная трансаминаза [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN со следующими исключениями:

  • Пациенты с подтвержденными метастазами в печени: АСТ и АЛТ ≤ 5 x ВГН.
  • Оба значения должны находиться в указанном диапазоне.

• Щелочная фосфатаза (ЩФ) ≤ 2,5 x ВГН, за следующими исключениями:

  • Пациенты с подтвержденными метастазами в печени или костях: ЩФ ≤ 5 x ВГН.
• Альбумин ≥ 2,5 г/дл

• Международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время (ПВ) ≤ 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию.

  • Пока ПВ или частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.

• Активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤ 1,5 x ВГН, если субъект не получает антикоагулянтную терапию.

  • Если ПВ или ЧТВ находятся в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов.
• Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев
• Готов соблюдать процедуры обучения
• Женщинам с детородным потенциалом при скрининге будет проведен сывороточный тест на беременность. Тесты на беременность по моче будут проводиться при определенных последующих визитах. Если тест на беременность в моче положительный, это должно быть подтверждено сывороточным тестом на беременность.

• Для женщин детородного возраста: согласие воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использования методов контрацепции, а также согласие воздерживаться от донорства яйцеклеток, как определено ниже:

  • Женщины должны воздерживаться от приема контрацептивов или использовать методы контрацепции с частотой неудач менее 1% в год в течение периода лечения и в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и 24 месяцев после последней дозы висмодегиба. Женщины должны воздержаться от донорства яйцеклеток в этот же период.
  • Женщина считается детородной, если она находится в постменархальном периоде, не достигла состояния постменопаузы (≥ 12 месяцев непрерывной аменореи без установленной причины, кроме менопаузы) и не подвергалась хирургической стерилизации (удалению яичников и/или матки). ). Определение детородного потенциала может быть адаптировано для соответствия местным руководящим принципам или требованиям.
  • Примеры методов контрацепции с частотой неудач менее 1% в год включают двустороннюю перевязку маточных труб, мужскую стерилизацию, гормональные контрацептивы, подавляющие овуляцию, гормон-высвобождающие внутриматочные спирали и медные внутриматочные спирали.
  • Надежность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермическое или постовуляционное методы) и прекращение беременности не являются адекватными методами контрацепции.

• Для мужчин: согласие воздерживаться от гетеросексуальных контактов или использовать меры контрацепции, а также согласие воздерживаться от сдачи спермы в течение 5 месяцев с момента последней дозы атезолизумаба и 24 месяцев после последней дозы висмодегиба, как определено ниже:

  • При наличии партнерши-женщины детородного возраста или беременной партнерши мужчины должны воздерживаться от приема препарата или использовать презерватив в течение периода лечения, а также в течение 5 месяцев после последней дозы атезолизумаба и 24 месяцев после последней дозы висмодегиба, чтобы избежать воздействия на эмбрион. Мужчины должны воздержаться от сдачи спермы в этот же период.
  • Надежность сексуального воздержания следует оценивать в зависимости от продолжительности клинического исследования и предпочтительного и обычного образа жизни пациента. Периодическое воздержание (например, календарное, овуляционное, симптотермальное или постовуляционное методы) и отказ от наркотиков не являются адекватными методами предотвращения воздействия наркотиков.
• Быть готовым и способным понять и подписать письменный документ об информированном согласии.
• Наличие недавнего блока опухолевой ткани, фиксированного формалином и залитого в парафин (FFPE). Недавно полученный архивный блок опухолевой ткани FFPE (если блок ткани FFPE не может быть предоставлен, допускается 15 неокрашенных слайдов (минимум 10)) из резекции первичной или метастатической опухоли или биопсии, если он был получен в течение 1 года исследования. скрининг
• Будьте готовы предоставить ткани, полученные во время лечения с помощью тонкоигольной аспирации (FNA) или толстой биопсии опухолевого поражения. Субъекты должны дать согласие на биопсию во время лечения до начала клинического исследования, однако субъекты, которым не могут быть предоставлены вновь полученные образцы (например, недоступен или вызывает беспокойство) может продолжать обучение
• Отрицательный результат теста на ВИЧ при скрининге, за следующим исключением: пациенты с положительным тестом на ВИЧ при скрининге имеют право на участие в программе при условии, что они стабильны на антиретровирусной терапии, имеют количество CD4 > 200/мкл и неопределяемую вирусную нагрузку.
• Отрицательный результат теста на общие антитела к гепатиту В (HBcAb) при скрининге. У пациентов с признаками хронического вирусного гепатита В (ВГВ) вирусная нагрузка ВГВ должна быть неопределяемой при супрессивной терапии, если она показана.

• Отрицательный результат теста на антитела к вирусу гепатита С (ВГС) при скрининге или положительный результат теста на антитела к ВГС с последующим отрицательным тестом на рибонуклеиновую кислоту (РНК) ВГС при скрининге

  • Тест на РНК ВГС необходимо проводить пациентам с положительным результатом теста на антитела к ВГС.

Критерии исключения:

• Активное аутоиммунное заболевание, требующее лечения или иммунодефицит, включая, помимо прочего, миастению, миозит, аутоиммунный гепатит, системную красную волчанку, ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, синдром антифосфолипидных антител, гранулематоз Вегенера, синдром Шегрена, синдром Гийена-Барре, или рассеянный склероз, за ​​следующими исключениями:

  • В исследовании могут участвовать пациенты с аутоиммунным гипотиреозом в анамнезе, стабильные на приеме тироидозамещающего гормона.
  • В исследовании могут участвовать пациенты с контролируемым сахарным диабетом 1 типа, находящиеся на инсулинотерапии.

  • Пациенты с экземой, псориазом, хроническим лишаем или витилиго только с дерматологическими проявлениями (например, исключаются пациенты с псориатическим артритом) допускаются к участию в исследовании при соблюдении всех следующих условий:

    • Сыпь должна покрывать ≤ 10% площади поверхности тела.
    • Заболевание хорошо контролируется на исходном уровне и требует только местных кортикостероидов низкой активности.
    • В течение предыдущих 12 месяцев не возникало острых обострений основного заболевания, требующих псоралена плюс ультрафиолетового излучения А, метотрексата, ретиноидов, биологических агентов, пероральных ингибиторов кальциневрина или высокоактивных или пероральных кортикостероидов.
• В настоящее время участвует и получает исследуемую терапию или участвовал в исследовании исследуемого препарата и получал исследуемую терапию или использовал исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает системную стероидную терапию в дозах > 10 мг преднизолона или его эквивалента или другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 14 дней до приема первой дозы пробного лечения.
• Цирроз печени (класс B по Чайлд-Пью или хуже) или цирроз с печеночной энцефалопатией в анамнезе или клинически значимым асцитом, возникшим в результате цирроза. Клинически значимый асцит определяется как асцит вследствие цирроза печени, требующий применения диуретиков или парацентеза.

• Имеет симптоматические метастазы в центральную нервную систему (ЦНС) и/или карциноматозный менингит. Субъекты с бессимптомными поражениями ЦНС будут иметь право на участие, если лечащий врач сочтет это целесообразным. Субъекты с ранее леченными метастазами в головной мозг могут участвовать при условии, что у них был стабильный неврологический статус в течение как минимум 2 недель после завершения окончательной терапии.

  • К участию допускаются бессимптомные пациенты с пролеченными поражениями ЦНС при условии, что они соответствуют всем следующим критериям:

    • Измеримое заболевание, согласно RECIST v1.1, должно присутствовать за пределами ЦНС.
    • У пациента в анамнезе нет внутричерепных кровоизлияний или кровоизлияний в спинной мозг.
    • Пациент не проходил стереотаксическую лучевую терапию в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, лучевую терапию всего мозга в течение 14 дней до начала исследуемого лечения или нейрохирургическую резекцию в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
    • У пациента нет постоянной потребности в кортикостероидах для лечения заболеваний ЦНС.
    • Если пациент получает противосудорожную терапию, доза считается стабильной.

• Беременность, кормление грудью или намерение забеременеть во время исследуемого лечения или в течение 5 месяцев для атезолизумаба или в течение 24 месяцев после приема последней дозы висмодегиба.

  • Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат сывороточного теста на беременность в течение 14 дней до начала исследуемого лечения.
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо состоянии, терапии или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не отвечают интересам субъекта участвовать, по мнению лечащего исследователя
• Любое другое заболевание, метаболическая дисфункция, данные физикального обследования или данные клинических лабораторных исследований, которые являются противопоказаниями к использованию исследуемого препарата, могут повлиять на интерпретацию результатов или могут подвергнуть пациента высокому риску осложнений лечения.
• Идиопатический фиброз легких в анамнезе, организующаяся пневмония (например, облитерирующий бронхиолит), лекарственный пневмонит или идиопатический пневмонит, или признаки активного пневмонита при скрининговой компьютерной томографии (КТ) грудной клетки. Допускается наличие в анамнезе радиационного пневмонита в радиационном поле (фиброз).
• Известный активный туберкулез (специальное тестирование необходимо только при наличии клинических показаний)
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание (например, заболевание сердца II класса или более тяжелой степени по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации, инфаркт миокарда или нарушение мозгового кровообращения) в течение 3 месяцев до начала исследуемого лечения, нестабильная аритмия или нестабильная стенокардия.
• Крупная хирургическая процедура, за исключением диагностической, в течение 4 недель до начала исследуемого лечения или ожидание необходимости крупной хирургической процедуры во время исследования.
• В этом исследовании могут участвовать пациенты с предшествующими или сопутствующими злокачественными новообразованиями, естественный анамнез или лечение которых не могут повлиять на оценку безопасности или эффективности исследуемого режима.
• Тяжелая инфекция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, включая, помимо прочего, госпитализацию по поводу осложнений инфекции, бактериемии или тяжелой пневмонии, или любой активной инфекции, которая может повлиять на безопасность пациента.
• Лечение терапевтическими пероральными или внутривенными антибиотиками в течение 2 недель до начала исследуемого лечения. Пациенты, получающие профилактические антибиотики (например, для предотвращения инфекции мочевыводящих путей или обострения хронической обструктивной болезни легких), имеют право на участие в исследовании.
• Предыдущая трансплантация аллогенных стволовых клеток или твердых органов
• Живые аттенуированные вакцины (например, FluMist®) запрещены в течение 4 недель до начала исследуемого лечения, во время лечения атезолизумабом и в течение 5 месяцев после приема последней дозы атезолизумаба.
• Лечение системными иммуностимуляторами (включая, помимо прочего, интерферон и интерлейкин 2 [IL-2]) в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения препарата (в зависимости от того, что дольше) до начала исследуемого лечения.
• Тяжелые аллергические анафилактические реакции в анамнезе на химерные или гуманизированные антитела или слитые белки.
• Известная гиперчувствительность к продуктам клеток яичников китайского хомячка или к любому компоненту препарата атезолизумаб.

• Любой пациент, у которого наблюдается неприемлемая токсичность при предшествующей терапии ингибиторами контрольных точек:

  • Нежелательное явление (НЯ) ≥ 3 степени, связанное с ингибитором контрольной точки
  • ≥ 2-й степени иммунного НЯ, связанного с ингибитором контрольной точки

  • НЯ со стороны ЦНС, глаз или сердца любой степени тяжести, связанные с ингибитором контрольных точек

    • ПРИМЕЧАНИЕ. Пациентам с предшествующим эндокринным НЯ разрешается участвовать в программе, если они стабильно получают соответствующую заместительную терапию и не имеют симптомов.