Vismodegibi ja atetsolitsumabi toistuvan tai metastaattisen ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoitoon

Sisällön kriteerit:

• Ikä ≥ 18 vuotta
• Varmistettu toistuva tai metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä, jollainen histologia ilman hoitovaihtoehtoja
• Mitattavissa oleva sairaus perustuu RECIST v1.1:een
• Potilaiden on täytynyt saada tavanomaista kemoterapiaa ja/tai immunoterapiaa. Ei rajoituksia aikaisemmille hoitolinjoille. Aiemmat PD-1- ja/tai PD-L1-ohjatut hoidot ovat sallittuja
• Potilaiden, joilla on adenokarsinooma ja tunnetut toimintakelpoiset mutaatiot, joilla on elintarvike- ja lääkeviraston (FDA) hyväksymiä hoitovaihtoehtoja, on täytynyt saada kaikki hyväksytyt ja standardinmukaiset hoitovaihtoehdot (esim. osimertinibi epidermaaliselle kasvutekijäreseptorille (EGFR), alektinibi anaplastiselle lymfoomakinaasille (ALK) jne.). Mutaatiotestausta ei vaadita potilailta, joilla on levyepiteelisoluinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-2
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥ 1500 /mcL ilman granulosyyttipesäkkeitä stimuloivan tekijän tukea
• Verihiutaleiden määrä ≥ 100 000 /uL ilman verensiirtoa
• Hemoglobiinia ≥ 90 g/l (9 g/dl) saaville potilaille voidaan antaa verensiirto tämän kriteerin täyttämiseksi
• Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla) ≥ 60 ml/min henkilöllä, jonka kreatiniinitasot ovat ≤ 1,5 x laitoksen normaalin yläraja (ULN)

• Seerumin kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN seuraavalla poikkeuksella:

  • Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin tauti: seerumin bilirubiini ≤ 3 x ULN
• Suora bilirubiini ≤ ULN henkilöillä, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 ULN

• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamiinipyruviinitransaminaasi [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksametastaaseja: ASAT ja ALT ≤ 5 x ULN
  • Molempien arvojen on oltava määritetyllä alueella

• Alkalinen fosfataasi (ALP) ≤ 2,5 x ULN seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaat, joilla on dokumentoituja maksa- tai luumetastaaseja: ALP ≤ 5 x ULN
• Albumiini ≥ 2,5 g/dl

• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 x ULN, ellei koehenkilö saa antikoagulanttihoitoa

  • Niin kauan kuin PT tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksessa

• Aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, ellei henkilö saa antikoagulanttihoitoa

  • Niin kauan kuin PT tai PTT on antikoagulanttien aiotun käytön terapeuttisella alueella
• Odotettu elinajanodote ≥ 3 kuukautta
• Valmis noudattamaan opintomenettelyjä
• Hedelmällisessä iässä olevalle naiselle tehdään seulonnan yhteydessä seerumiraskaustesti. Virtsan raskaustestit tehdään määrätyillä myöhemmillä käynneillä. Jos virtsan raskaustesti on positiivinen, se on vahvistettava seerumin raskaustestillä

• Hedelmällisessä iässä olevat naiset: suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttäytymään heteroseksuaalisesta yhdynnästä) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja suostumaan olemaan luovuttamasta munasoluja, kuten alla on määritelty:

  • Naisten on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä ehkäisymenetelmiä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa hoidon aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen ja 24 kuukautta viimeisen vismodegibiannoksen jälkeen. Naisten on pidättäydyttävä luovuttamasta munasoluja tänä aikana
  • Naisen katsotaan olevan hedelmällisessä iässä, jos hän on kuukautisten jälkeinen, ei ole saavuttanut postmenopausaalista tilaa (≥ 12 kuukautta yhtäjaksoista kuukautisia ilman muuta tunnistettua syytä kuin vaihdevuodet) eikä hänelle ole tehty kirurgista sterilointia (munasarjojen ja/tai kohtun poisto) ). Hedelmälliseksi tulemisen määritelmää voidaan mukauttaa paikallisten ohjeiden tai vaatimusten mukaiseksi
  • Esimerkkejä ehkäisymenetelmistä, joiden epäonnistumisprosentti on < 1 % vuodessa, ovat molemminpuolinen munanjohtimien sidonta, miesten sterilointi, hormonaaliset ehkäisyvalmisteet, jotka estävät ovulaatiota, hormoneja vapauttavat kohdunsisäiset laitteet ja kupariset kohdunsisäiset laitteet
  • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen raittius (esim. kalenteri, ovulaatio, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä ehkäisymenetelmiä

• Miehet: suostumus pysymään pidättäytymisestä (välttämättä heteroseksuaalista yhdyntää) tai käyttämään ehkäisymenetelmiä ja olemaan luovuttamatta siittiöitä 5 kuukauden ajan viimeisestä atetsolitsumabiannoksesta ja 24 kuukauden ajan viimeisen vismodegibiannoksen jälkeen, kuten alla on määritelty:

  • Hedelmällisessä iässä olevan naispuolisen kumppanin tai raskaana olevan naiskumppanin kanssa miesten on pysyttävä raittiudessa tai käytettävä kondomia hoidon aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisestä atetsolitsumabiannoksesta ja 24 kuukauden ajan viimeisestä vismodegibiannoksesta, jotta alkio ei paljastuisi. Miesten on pidättäydyttävä luovuttamasta siittiöitä tänä aikana
  • Seksuaalisen raittiuden luotettavuus tulee arvioida suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja potilaan ensisijaiseen ja tavanomaiseen elämäntapaan. Säännöllinen raittius (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oireenmukaiset tai postovulaatiomenetelmät) ja vieroitus eivät ole riittäviä menetelmiä lääkealtistuksen estämiseen
• Ole valmis ja kykenevä ymmärtämään ja allekirjoittamaan kirjallisen tietoisen suostumusasiakirjan
• Viimeaikaisen formaliinilla kiinnitetyn, parafiiniin upotetun (FFPE) kasvainkudoslohkon saatavuus. Äskettäin hankittu arkistoitu FFPE-kasvainkudosblokki (jos FFPE-kudoslohkoa ei voida toimittaa, 15 värjäämätöntä objektilasia (vähintään 10) hyväksytään) primaarisesta tai metastaattisesta tuumorin resektiosta tai biopsiasta, jos se on saatu vuoden sisällä kokeesta. seulonta
• Ole valmis antamaan kudosta hoidon aikana tehdystä hienoneula-aspiraatiosta (FNA) tai kasvainleesion ydinbiopsiasta. Koehenkilöiden on hyväksyttävä hoidon aikana tehtävä biopsia ennen kliinisen tutkimuksen aloittamista, mutta koehenkilöt, joilta ei voida toimittaa uusia näytteitä (esim. luoksepääsemätön tai kohteen turvallisuusongelma) voivat silti jatkaa opintojaan
• Negatiivinen HIV-testi seulonnassa seuraavalla poikkeuksella: potilaat, joilla on positiivinen HIV-testi seulonnassa, ovat kelvollisia, jos he ovat stabiileja antiretroviraalisessa hoidossa, heidän CD4-määränsä on > 200/uL ja heillä on havaitsematon viruskuorma
• Negatiivinen hepatiitti B -ydinvasta-ainetesti (HBcAb) seulonnassa. Jos potilaalla on merkkejä kroonisesta hepatiitti B -virusinfektiosta (HBV), HBV-viruskuormaa ei voida havaita estävällä hoidolla, jos se on aiheellista

• Negatiivinen C-hepatiittiviruksen (HCV) vasta-ainetesti seulonnassa tai positiivinen HCV-vasta-ainetesti, jota seuraa negatiivinen HCV-ribonukleiinihappotesti (RNA) seulonnassa

  • HCV-RNA-testi on tehtävä potilaille, joilla on positiivinen HCV-vasta-ainetesti

Poissulkemiskriteerit:

• Hoitoa tai immuunivajetta vaativa aktiivinen autoimmuunisairaus, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta, myasthenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, nivelreuma, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidivasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjogrenin oireyhtymä, Guillain-Barren oireyhtymä, tai multippeliskleroosi seuraavin poikkeuksin:

  • Potilaat, joilla on ollut autoimmuuniperäinen kilpirauhasen vajaatoiminta ja joiden kilpirauhasenkorvaushormonin saanti on vakaa, voivat osallistua tutkimukseen
  • Potilaat, joilla on hallinnassa oleva tyypin 1 diabetes ja jotka saavat insuliinihoitoa, voivat osallistua tutkimukseen

  • Potilaat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo, joilla on vain dermatologisia oireita (esim. nivelpsoriaasista kärsivät potilaat suljetaan pois), ovat kelvollisia tutkimukseen edellyttäen, että kaikki seuraavat ehdot täyttyvät:

    • Ihottuman tulee peittää ≤ 10 % kehon pinta-alasta
    • Sairaus on lähtötilanteessa hyvin hallinnassa ja vaatii vain vähätehoisia paikallisia kortikosteroideja
    • Psoraleenia ja ultravioletti-A-säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia aineita, suun kautta otettavia kalsineuriinin estäjiä tai voimakkaita tai oraalisia kortikosteroideja vaativia akuutteja pahenemisvaiheita ei ole esiintynyt viimeisten 12 kuukauden aikana
• Osallistuu ja saa parhaillaan tutkimusterapiaa tai on osallistunut tutkimusaineen tutkimukseen ja saanut tutkimushoitoa tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon sisällä ensimmäisestä hoitoannoksesta
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa systeemistä steroidihoitoa annoksilla > 10 mg prednisonia tai vastaavaa tai muuta immunosuppressiivista hoitoa 14 päivän kuluessa ennen ensimmäistä koehoitoannosta
• Kirroosi (Child-Pugh B tai pahempi) tai kirroosi, jossa on aiemmin ollut maksan enkefalopatia tai kliinisesti merkittävä kirroosista johtuva askites. Kliinisesti merkityksellinen askites määritellään kirroosista johtuvaksi askitekseksi, joka vaatii diureetteja tai paracenteesia

• Hänellä on oireenmukaisia ​​keskushermoston (CNS) etäpesäkkeitä ja/tai karsinoomia aivokalvontulehdusta. Potilaat, joilla on oireettomia keskushermostovaurioita, ovat kelvollisia, jos hoitava lääkäri pitää sitä sopivana. Koehenkilöt, joilla on aiemmin hoidettu aivometastaasseja, voivat osallistua, jos heillä on ollut vakaa neurologinen tila vähintään 2 viikon ajan lopullisen hoidon päättymisen jälkeen

  • Oireettomat potilaat, joilla on hoidettuja keskushermostovaurioita, ovat kelvollisia, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

    • Mitattavissa olevan sairauden RECIST v1.1:n mukaan on oltava keskushermoston ulkopuolella
    • Potilaalla ei ole aiemmin ollut kallonsisäistä verenvuotoa tai selkäytimen verenvuotoa
    • Potilaalle ei ole tehty stereotaktista sädehoitoa 7 päivän aikana ennen tutkimushoidon aloittamista, kokoaivojen sädehoitoa 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista tai neurokirurgista resektiota 28 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista
    • Potilaalla ei ole jatkuvaa tarvetta käyttää kortikosteroideja keskushermoston sairauden hoitona
    • Jos potilas saa kouristuksia estävää hoitoa, annosta pidetään vakaana

• Raskaus tai imetys tai aikomus tulla raskaaksi tutkimushoidon aikana tai 5 kuukauden sisällä atetsolitsumabihoidon aikana tai 24 kuukauden sisällä viimeisestä vismodegibiannoksesta.

  • Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla on oltava negatiivinen seerumin raskaustestitulos 14 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista
• hänellä on historiaa tai nykyistä näyttöä tilasta, hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista kokeeseen koko ajan tai ei ole tutkittavan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä
• Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihduntahäiriö, fyysisen tutkimuksen löydös tai kliinisen laboratorion löydös, joka on vasta-aiheinen tutkimuslääkkeen käyttämiselle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai saattaa potilaan suuren riskin saada hoidon komplikaatioita.
• Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, järjestäytynyt keuhkokuume (esim. obliterans bronchiolitis), lääkkeiden aiheuttama keuhkokuume tai idiopaattinen keuhkotulehdus tai näyttöä aktiivisesta keuhkotulehduksesta rintakehän tietokonetomografiassa (CT). Säteilykentällä esiintynyt keuhkotulehdus (fibroosi) on sallittu
• Tunnettu aktiivinen tuberkuloosi (spesifistä testausta tarvitaan vain, jos se on kliinisesti aiheellista)
• Merkittävä sydän- ja verisuonisairaus (kuten New York Heart Associationin luokka II tai suurempi sydänsairaus, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) 3 kuukauden sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, epästabiili rytmihäiriö tai epästabiili angina pectoris
• Suuri kirurginen toimenpide, muu kuin diagnoosi, 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista tai suuren kirurgisen toimenpiteen tarpeen ennakointi tutkimuksen aikana
• Tähän tutkimukseen voivat osallistua potilaat, joilla on aiempi tai samanaikainen pahanlaatuinen kasvain ja joiden luonnollinen historia tai hoito ei voi vaikuttaa tutkimusohjelman turvallisuuden tai tehon arviointiin.
• Vaikea infektio 4 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion komplikaatioiden, bakteremian tai vaikean keuhkokuumeen vuoksi tai mikä tahansa aktiivinen infektio, joka saattaa vaikuttaa potilasturvallisuuteen
• Hoito terapeuttisilla oraalisilla tai suonensisäisillä antibiooteilla 2 viikon sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista. Potilaat, jotka saavat profylaktisia antibiootteja (esim. virtsatietulehduksen tai kroonisen obstruktiivisen keuhkosairauden pahenemisen estämiseksi), voivat osallistua tutkimukseen
• Aiempi allogeeninen kantasolu- tai kiinteä elinsiirto
• Elävät, heikennetyt rokotteet (esim. FluMist®) ovat kiellettyjä 4 viikkoa ennen tutkimushoidon aloittamista, atetsolitsumabihoidon aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen atetsolitsumabiannoksen jälkeen
• Hoito systeemisillä immunostimulatorisilla aineilla (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, interferoni ja interleukiini 2 [IL-2]) 4 viikon tai 5 lääkkeen puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on pidempi) sisällä ennen tutkimushoidon aloittamista
• Aiemmat vakavat allergiset anafylaktiset reaktiot kimeerisille tai humanisoiduille vasta-aineille tai fuusioproteiineille
• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasoluille tai jollekin atetsolitsumabivalmisteen aineosalle

• Jokainen potilas, joka kokee ei-hyväksyttävää toksisuutta aikaisemmassa tarkistuspisteen estäjähoidossa:

  • ≥ asteen 3 haittatapahtuma (AE), joka liittyy tarkistuspisteen estäjään
  • ≥ asteen 2 immuunijärjestelmään liittyvä AE, joka liittyy tarkistuspisteen estäjään

  • Keskushermoston, silmän tai sydämen AE, mikä tahansa asteikko, joka liittyy tarkistuspisteen estäjään

    • HUOMAUTUS: Potilaat, joilla on aiempi endokriininen haittavaikutus, voivat ilmoittautua, jos he ovat jatkuvasti asianmukaisessa korvaushoidossa ja ovat oireettomia