Vismodegib e Atezolizumab per il trattamento del carcinoma polmonare non a piccole cellule recidivante o metastatico

Criteri di inclusione:

• Età ≥ 18 anni
• Carcinoma non a piccole cellule del polmone ricorrente o metastatico confermato di qualsiasi istologia senza opzioni curative
• Malattia misurabile basata su RECIST v1.1
• I pazienti devono aver ricevuto chemioterapia e/o immunoterapia standard di cura. Nessun limite alle linee terapeutiche precedenti. Sono consentite terapie precedenti dirette contro PD-1 e/o PD-L1
• I pazienti con adenocarcinoma e mutazioni note utilizzabili con opzioni terapeutiche approvate dalla Food and Drug Administration (FDA) devono aver ricevuto tutte le opzioni terapeutiche approvate e standard di cura (ad es. osimertinib per il recettore del fattore di crescita epidermico (EGFR), alectinib per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK), ecc.). Il test mutazionale non è richiesto per i pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule a cellule squamose
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-2
• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1.500 /μL senza supporto del fattore stimolante le colonie di granulociti
• Conta piastrinica ≥ 100.000 /uL senza trasfusione
• I pazienti con emoglobina ≥ 90 g/L (9 g/dL) possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio
• Clearance della creatinina misurata o calcolata (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault) ≥ 60 ml/min per soggetti con livelli di creatinina ≤ 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN)

• Bilirubina totale sierica ≤ 1,5 x ULN con la seguente eccezione:

  • Pazienti con malattia di Gilbert nota: bilirubina sierica ≤ 3 x ULN
• Bilirubina diretta ≤ ULN per soggetti con livelli di bilirubina totale > 1,5 ULN

• Aspartato aminotransferasi (AST) (transaminasi glutammico ossalacetica sierica [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (transaminasi glutammico piruvica sierica [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN con le seguenti eccezioni:

  • Pazienti con metastasi epatiche documentate: AST e ALT ≤ 5 x ULN
  • Entrambi i valori devono rientrare nell'intervallo specificato

• Fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 2,5 x ULN con le seguenti eccezioni:

  • Pazienti con metastasi epatiche o ossee documentate: ALP ≤ 5 x ULN
• Albumina ≥ 2,5 g/dL

• Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di protrombina (PT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante

  • Finché il PT o il tempo parziale di tromboplastina (PTT) rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti

• Tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤ 1,5 x ULN a meno che il soggetto non stia ricevendo una terapia anticoagulante

  • Finché il PT o il PTT rientrano nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Aspettativa di vita prevista ≥ 3 mesi
• Disponibilità a rispettare le procedure di studio
• I soggetti di sesso femminile in età fertile verranno sottoposti a un test di gravidanza su siero allo screening. I test di gravidanza sulle urine verranno eseguiti nelle visite successive specificate. Se un test di gravidanza sulle urine è positivo, deve essere confermato da un test di gravidanza sul siero

• Per le donne in età fertile: accordo a rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare metodi contraccettivi e accordo ad astenersi dalla donazione di ovociti, come definito di seguito:

  • Le donne devono rimanere in astinenza o utilizzare metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% per anno durante il periodo di trattamento e per 5 mesi dopo la dose finale di atezolizumab e 24 mesi dopo la dose finale di vismodegib. Le donne devono astenersi dalla donazione di ovuli durante questo stesso periodo
  • Una donna è considerata potenzialmente fertile se è postmenarca, non ha raggiunto uno stato postmenopausale (≥ 12 mesi continuativi di amenorrea senza causa identificata diversa dalla menopausa) e non è stata sottoposta a sterilizzazione chirurgica (rimozione delle ovaie e/o dell'utero ). La definizione di potenziale fertile può essere adattata per allinearsi alle linee guida o ai requisiti locali
  • Esempi di metodi contraccettivi con un tasso di fallimento < 1% all'anno includono la legatura bilaterale delle tube, la sterilizzazione maschile, i contraccettivi ormonali che inibiscono l'ovulazione, i dispositivi intrauterini a rilascio di ormoni e i dispositivi intrauterini in rame
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad es. metodi di calendario, di ovulazione, sintotermici o postovulativi) e l'astinenza non sono metodi contraccettivi adeguati

• Per gli uomini: accordo a rimanere in astinenza (astenersi da rapporti eterosessuali) o a utilizzare misure contraccettive, e accordo ad astenersi dalla donazione di sperma, per 5 mesi dall'ultima dose di atezolizumab e 24 mesi dopo la dose finale di vismodegib, come definito di seguito:

  • Con una partner in età fertile o una partner in gravidanza, gli uomini devono mantenere l’astinenza o utilizzare il preservativo durante il periodo di trattamento e, per 5 mesi dall’ultima dose di atezolizumab e 24 mesi dopo la dose finale di vismodegib per evitare di esporre l’embrione. Gli uomini devono astenersi dal donare lo sperma durante questo stesso periodo
  • L'affidabilità dell'astinenza sessuale dovrebbe essere valutata in relazione alla durata della sperimentazione clinica e allo stile di vita preferito e abituale del paziente. L'astinenza periodica (ad esempio, calendario, metodi di ovulazione, sintotermici o postovulazione) e l'astinenza non sono metodi adeguati per prevenire l'esposizione al farmaco
• Essere disposti e in grado di comprendere e firmare il documento di consenso informato scritto
• Disponibilità di un recente blocco di tessuto tumorale fissato in formalina e incluso in paraffina (FFPE). È possibile fornire un blocco di tessuto tumorale FFPE di archivio ottenuto di recente (se non è possibile fornire un blocco di tessuto FFPE, saranno accettabili 15 vetrini non colorati (minimo 10)) da una resezione o biopsia del tumore primario o metastatico se è stato ottenuto entro 1 anno dalla sperimentazione screening
• Essere disposti a fornire tessuto da un'aspirazione con ago sottile (FNA) in corso di trattamento o da una biopsia centrale di una lesione tumorale. I soggetti devono acconsentire alla biopsia durante il trattamento prima dell'inizio della sperimentazione clinica, tuttavia i soggetti per i quali non possono essere forniti campioni appena ottenuti (ad es. inaccessibile o preoccupazione per la sicurezza del soggetto) possono continuare lo studio
• Test HIV negativo allo screening con la seguente eccezione: i pazienti con un test HIV positivo allo screening sono idonei a condizione che siano stabili sulla terapia antiretrovirale, abbiano una conta di CD4 > 200/uL e abbiano una carica virale non rilevabile
• Test degli anticorpi core dell'epatite B totale negativi (HBcAb) allo screening. Per i pazienti con evidenza di infezione cronica da virus dell'epatite B (HBV), la carica virale dell'HBV deve essere non rilevabile durante la terapia soppressiva, se indicata

• Test degli anticorpi del virus dell'epatite C (HCV) negativo allo screening o test degli anticorpi dell'HCV positivo seguito da un test dell'acido ribonucleico (RNA) dell'HCV negativo allo screening

  • Il test dell'HCV RNA deve essere eseguito per i pazienti che hanno un test anticorpale HCV positivo

Criteri di esclusione:

• Malattia autoimmune attiva che richiede trattamento o deficienza immunitaria, incluse, ma non limitate a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjogren, sindrome di Guillain-Barré, o sclerosi multipla, con le seguenti eccezioni:

  • Sono idonei per lo studio i pazienti con una storia di ipotiroidismo autoimmune che sono stabili con l'ormone sostitutivo della tiroide
  • Sono idonei allo studio i pazienti con diabete mellito di tipo 1 controllato che seguono un regime insulinico

  • I pazienti con eczema, psoriasi, lichen simplex cronico o vitiligine solo con manifestazioni dermatologiche (ad esempio, i pazienti con artrite psoriasica sono esclusi) sono idonei per lo studio a condizione che siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

    • L'eruzione cutanea deve coprire ≤ 10% della superficie corporea
    • La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza
    • Nessun verificarsi di esacerbazioni acute della condizione di base che hanno richiesto psoraleni più radiazioni ultraviolette A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina o corticosteroidi ad alta potenza o orali nei 12 mesi precedenti
• Sta attualmente partecipando e ricevendo la terapia in studio o ha partecipato a uno studio su un agente sperimentale e ha ricevuto la terapia in studio o ha utilizzato un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo terapia steroidea sistemica a dosi > 10 mg di prednisone o equivalente o altra forma di terapia immunosoppressiva entro 14 giorni prima della prima dose del trattamento di prova
• Cirrosi (Child-Pugh B o peggiore) o cirrosi con storia di encefalopatia epatica o ascite clinicamente significativa derivante dalla cirrosi. L'ascite clinicamente significativa è definita come ascite da cirrosi che richiede diuretici o paracentesi

• Presenta metastasi sintomatiche del sistema nervoso centrale (SNC) e/o meningite carcinomatosa. I soggetti con lesioni asintomatiche del sistema nervoso centrale saranno idonei se considerati appropriati dal medico curante. Possono partecipare soggetti con metastasi cerebrali precedentemente trattate purché abbiano uno stato neurologico stabile per almeno 2 settimane dopo il completamento della terapia definitiva

  • I pazienti asintomatici con lesioni del sistema nervoso centrale trattate sono idonei, a condizione che siano soddisfatti tutti i seguenti criteri:

    • La malattia misurabile, secondo RECIST v1.1, deve essere presente al di fuori del sistema nervoso centrale
    • Il paziente non ha storia di emorragia intracranica o di emorragia del midollo spinale
    • Il paziente non è stato sottoposto a radioterapia stereotassica nei 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento in studio, a radioterapia dell'intero cervello entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio o a resezione neurochirurgica entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
    • Il paziente non ha alcuna necessità continua di corticosteroidi come terapia per la malattia del sistema nervoso centrale
    • Se il paziente sta ricevendo una terapia anticonvulsivante, la dose è considerata stabile

• Gravidanza o allattamento al seno o intenzione di iniziare una gravidanza durante il trattamento in studio o entro 5 mesi per atezolizumab o entro 24 mesi dalla dose finale di vismodegib.

  • Le donne in età fertile devono avere un risultato negativo del test di gravidanza sul siero entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione, terapia o anomalia di laboratorio che potrebbe confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per l'intera durata dello studio o non è nel migliore interesse del soggetto partecipare, secondo il parere dello sperimentatore curante
• Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, risultato dell'esame obiettivo o risultato clinico di laboratorio che controindica l'uso di un farmaco sperimentale, può influenzare l'interpretazione dei risultati o può rendere il paziente ad alto rischio di complicanze del trattamento
• Anamnesi di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzata (ad es. bronchiolite obliterante), polmonite indotta da farmaci o polmonite idiopatica o evidenza di polmonite attiva allo screening con tomografia computerizzata (TC) del torace. È consentita l'anamnesi di polmonite da radiazioni nel campo di radiazioni (fibrosi).
• Tubercolosi attiva nota (test specifici sono necessari solo se clinicamente indicato)
• Malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di classe II della New York Heart Association o di grado superiore, infarto miocardico o incidente cerebrovascolare) nei 3 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, aritmia instabile o angina instabile
• Intervento chirurgico maggiore, diverso da quello diagnostico, entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, o previsione della necessità di un intervento chirurgico maggiore durante lo studio
• Sono idonei a partecipare a questo studio i pazienti con una neoplasia maligna precedente o concomitante la cui storia naturale o il cui trattamento non hanno il potenziale di interferire con la valutazione della sicurezza o dell'efficacia del regime sperimentale
• Infezione grave entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio, incluso, ma non limitato a, ricovero ospedaliero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave o qualsiasi infezione attiva che potrebbe influire sulla sicurezza del paziente
• Trattamento con antibiotici terapeutici orali o endovenosi entro 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. I pazienti che ricevono antibiotici profilattici (ad esempio, per prevenire un'infezione del tratto urinario o l'esacerbazione di una malattia polmonare ostruttiva cronica) sono idonei per lo studio
• Precedente trapianto allogenico di cellule staminali o organo solido
• I vaccini vivi attenuati (ad esempio FluMist®) sono vietati nelle 4 settimane precedenti l'inizio del trattamento in studio, durante il trattamento con atezolizumab e per 5 mesi dopo l'ultima dose di atezolizumab
• Trattamento con agenti immunostimolanti sistemici (inclusi, ma non limitati a, interferone e interleuchina 2 [IL-2]) entro 4 settimane o 5 emivite del farmaco (a seconda di quale sia il periodo più lungo) prima dell'inizio del trattamento in studio
• Storia di gravi reazioni anafilattiche allergiche agli anticorpi chimerici o umanizzati o alle proteine ​​di fusione
• Ipersensibilità nota ai prodotti ottenuti da cellule ovariche di criceto cinese o a qualsiasi componente della formulazione di atezolizumab

• Qualsiasi paziente che abbia manifestato una tossicità inaccettabile durante una precedente terapia con inibitori del checkpoint:

  • Evento avverso (EA) di grado ≥ 3 correlato all'inibitore del checkpoint
  • EA di grado ≥ 2 immuno-correlato associato a inibitore del checkpoint

  • EA a livello del sistema nervoso centrale, oculare o cardiaco di qualsiasi grado correlato all'inibitore del checkpoint

    • NOTA: i pazienti con un precedente evento avverso endocrino possono essere arruolati se vengono mantenuti stabilmente con un'appropriata terapia sostitutiva e sono asintomatici