Vismodegib och Atezolizumab för behandling av återkommande eller metastaserad icke-småcellig lungcancer

Inklusionskriterier:

• Ålder ≥ 18 år
• Bekräftat återkommande eller metastaserande icke-småcelligt karcinom i lungan av någon histologi utan botande alternativ
• Mätbar sjukdom baserad på RECIST v1.1
• Patienterna måste ha fått standardbehandling med kemoterapi och/eller immunterapi. Inga gränser för tidigare behandlingslinjer. Tidigare PD-1 och/eller PD-L1 riktade terapier är tillåtna
• Patienter med adenokarcinom och kända handlingsbara mutationer med godkända behandlingsalternativ från Food and Drug Administration (FDA) måste ha fått alla godkända och standardiserade behandlingsalternativ (dvs. osimertinib för epidermal tillväxtfaktorreceptor (EGFR), alectinib för anaplastiskt lymfomkinas (ALK), etc.). Mutationstestning krävs inte för patienter med icke-småcelligt skivepitelcancer
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2
• Absolut neutrofilantal (ANC) ≥ 1 500 /mcL utan stöd för granulocytkolonistimulerande faktor
• Trombocytantal ≥ 100 000 /uL utan transfusion
• Hemoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL) patienter kan transfunderas för att uppfylla detta kriterium
• Uppmätt eller beräknat kreatininclearance (beräknat med Cockcroft-Gaults formel) ≥ 60 ml/min för försöksperson med kreatininnivåer ≤ 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN)

• Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 x ULN med följande undantag:

  • Patienter med känd Gilberts sjukdom: serumbilirubin ≤ 3 x ULN
• Direkt bilirubin ≤ ULN för försökspersoner med totala bilirubinnivåer > 1,5 ULN

• Aspartataminotransferas (AST)(serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT)(serumglutaminsyra-pyrodruvtransaminas [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN med följande undantag:

  • Patienter med dokumenterade levermetastaser: ASAT och ALAT ≤ 5 x ULN
  • Båda värdena måste ligga inom det angivna intervallet

• Alkaliskt fosfatas (ALP) ≤ 2,5 x ULN med följande undantag:

  • Patienter med dokumenterade lever- eller benmetastaser: ALP ≤ 5 x ULN
• Albumin ≥ 2,5 g/dL

• Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling

  • Så länge PT eller partiell tromboplastintid (PTT) ligger inom det terapeutiska intervallet för avsedd användning av antikoagulantia

• Aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN om inte patienten får antikoagulantbehandling

  • Så länge som PT eller PTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
• Förväntad livslängd på ≥ 3 månader
• Villig att följa studieprocedurer
• En kvinna i fertil ålder kommer att genomgå ett serumgraviditetstest vid screening. Uringraviditetstest kommer att utföras vid specificerade efterföljande besök. Om ett uringraviditetstest är positivt måste det bekräftas med ett serumgraviditetstest

• För fertila kvinnor: överenskommelse om att förbli abstinenta (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och överenskommelse om att avstå från att donera ägg, enligt definitionen nedan:

  • Kvinnor måste förbli abstinenta eller använda preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år under behandlingsperioden och i 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab och 24 månader efter den sista dosen av vismodegib. Kvinnor måste avstå från att donera ägg under samma period
  • En kvinna anses vara i fertil ålder om hon är postmenarkal, inte har nått ett postmenopausalt tillstånd (≥ 12 sammanhängande månader av amenorré utan någon annan identifierad orsak än klimakteriet) och inte har genomgått kirurgisk sterilisering (borttagande av äggstockar och/eller livmoder). ). Definitionen av barnafödande potential kan anpassas för anpassning till lokala riktlinjer eller krav
  • Exempel på preventivmetoder med en misslyckandefrekvens på < 1 % per år inkluderar bilateral tubal ligering, manlig sterilisering, hormonella preventivmedel som hämmar ägglossning, hormonfrisättande intrauterina enheter och intrauterina kopparanordningar
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinens är inte adekvata preventivmedelsmetoder

• För män: överenskommelse om att förbli abstinent (avstå från heterosexuellt samlag) eller använda preventivmedel, och överenskommelse om att avstå från att donera spermier, i 5 månader från den senaste dosen av atezolizumab och 24 månader efter den sista dosen av vismodegib, enligt definitionen nedan:

  • Med en kvinnlig partner i fertil ålder eller gravid kvinnlig partner måste män förbli abstinenta eller använda kondom under behandlingsperioden och i 5 månader från den senaste dosen av atezolizumab och 24 månader efter den sista dosen av vismodegib för att undvika att embryot exponeras. Män måste avstå från att donera spermier under samma period
  • Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet bör utvärderas i relation till varaktigheten av den kliniska prövningen och patientens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk abstinens (t.ex. kalender-, ägglossnings-, symtotermiska eller postovulationsmetoder) och abstinenser är inte adekvata metoder för att förhindra läkemedelsexponering
• Var villig och kapabel att förstå och underteckna det skriftliga informerade samtyckesdokumentet
• Tillgänglighet av ett nyligen formalinfixerat, paraffininbäddat (FFPE) tumörvävnadsblock. Ett nyligen erhållet arkiverat FFPE-tumörvävnadsblock (om ett FFPE-vävnadsblock inte kan tillhandahållas kommer 15 ofärgade objektglas (minst 10) att accepteras) från en primär eller metastaserande tumörresektion eller biopsi kan tillhandahållas om den erhölls inom 1 år efter försöket undersökning
• Var villig att tillhandahålla vävnad från en finnålsaspiration (FNA) under behandling eller kärnbiopsi av en tumörskada. Försökspersoner måste samtycka till biopsi under behandling innan den kliniska prövningen påbörjas, men försökspersoner för vilka nyinhämtade prover inte kan tillhandahållas (t.ex. otillgänglig eller orolig för ämnessäkerheten) kan fortfarande fortsätta att studera
• Negativt HIV-test vid screening med följande undantag: patienter med ett positivt HIV-test vid screening är kvalificerade förutsatt att de är stabila på antiretroviral terapi, har ett CD4-tal > 200/uL och har en odetekterbar virusmängd
• Negativt totalt hepatit B-kärnantikroppstest (HBcAb) vid screening. För patienter med tecken på kronisk hepatit B-virus (HBV)-infektion måste HBV-virusmängden vara omöjlig att upptäcka vid suppressiv terapi, om indikerat

• Negativt hepatit C-virus (HCV) antikroppstest vid screening, eller positivt HCV antikroppstest följt av ett negativt HCV ribonukleinsyra (RNA) test vid screening

  • HCV RNA-testet måste utföras för patienter som har ett positivt HCV-antikroppstest

Uteslutningskriterier:

• Aktiv autoimmun sjukdom som kräver behandling eller immunbrist, inklusive, men inte begränsat till, myasthenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antifosfolipidantikroppssyndrom, Wegenerarre granulomatosis, Guillain-syndrom, Guillains syndrom, B-syndrom eller multipel skleros, med följande undantag:

  • Patienter med en historia av autoimmunrelaterad hypotyreos som är stabila på sköldkörtelersättningshormon är berättigade till studien
  • Patienter med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på en insulinkur är berättigade till studien

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. patienter med psoriasisartrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda:

    • Utslagen måste täcka ≤ 10 % av kroppsytan
    • Sjukdomen är väl kontrollerad vid baslinjen och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider
    • Ingen förekomst av akuta exacerbationer av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska medel, orala kalcineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider under de senaste 12 månaderna
• Deltar för närvarande och får studieterapi eller har deltagit i en studie av ett prövningsmedel och fått studieterapi eller använt en undersökningsapparat inom 4 veckor efter den första behandlingensdosen
• Har diagnosen immunbrist eller får systemisk steroidbehandling i doser > 10 mg prednison eller motsvarande eller annan form av immunsuppressiv terapi inom 14 dagar före den första dosen av försöksbehandlingen
• Cirros (Child-Pugh B eller värre) eller skrumplever med leverencefalopati i anamnesen eller kliniskt meningsfull ascites till följd av cirros. Kliniskt meningsfull ascites definieras som ascites från cirros som kräver diuretika eller paracentes

• Har symtomatiska metastaser i centrala nervsystemet (CNS) och/eller karcinomatös meningit. Patienter med asymtomatiska CNS-skador kommer att vara berättigade om den behandlande läkaren anser det lämpligt. Patienter med tidigare behandlade hjärnmetastaser kan delta förutsatt att de har haft en stabil neurologisk status i minst 2 veckor efter avslutad definitiv terapi

  • Asymtomatiska patienter med behandlade CNS-lesioner är berättigade, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

    • Mätbar sjukdom, enligt RECIST v1.1, måste finnas utanför CNS
    • Patienten har ingen historia av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning
    • Patienten har inte genomgått stereotaktisk strålbehandling inom 7 dagar före påbörjad studiebehandling, strålbehandling av hela hjärnan inom 14 dagar före påbörjad studiebehandling eller neurokirurgisk resektion inom 28 dagar före påbörjad studiebehandling
    • Patienten har inget pågående behov av kortikosteroider som behandling för CNS-sjukdom
    • Om patienten får antikonvulsiv behandling anses dosen vara stabil

• Graviditet eller amning eller avsikt att bli gravid under studiebehandling eller inom 5 månader för atezolizumab eller inom 24 månader efter den sista dosen av vismodegib.

  • Kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serumgraviditetstestresultat inom 14 dagar innan studiebehandlingen påbörjas
• har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd, terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra resultaten av prövningen, störa försökspersonens deltagande under hela prövningen, eller som inte är i försökspersonens bästa intresse att delta, enligt den behandlande utredarens uppfattning
• Alla andra sjukdomar, metabolisk dysfunktion, fynd av fysisk undersökning eller kliniska laboratoriefynd som kontraindikerar användningen av ett prövningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra att patienten löper hög risk för behandlingskomplikationer
• Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande lunginflammation (t.ex. bronchiolit obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit vid screening av datortomografi (CT) av bröstet. Historik av strålningspneumonit i strålfältet (fibros) är tillåten
• Känd aktiv tuberkulos (specifik testning behövs endast om det är kliniskt indicerat)
• Signifikant hjärt-kärlsjukdom (som New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom 3 månader innan studiebehandlingen påbörjas, instabil arytmi eller instabil angina
• Större kirurgiska ingrepp, annat än för diagnos, inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, eller förväntan om behov av ett större kirurgiskt ingrepp under studien
• Patienter med en tidigare eller samtidig malignitet vars naturhistoria eller behandling inte har potential att störa säkerhets- eller effektbedömningen av undersökningsregimen är kvalificerade för denna studie
• Allvarlig infektion inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, inklusive, men inte begränsat till, sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriemi eller svår lunginflammation, eller någon aktiv infektion som kan påverka patientsäkerheten
• Behandling med terapeutiska orala eller IV-antibiotika inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas. Patienter som får profylaktisk antibiotika (t.ex. för att förhindra en urinvägsinfektion eller kronisk obstruktiv lungsjukdom) är berättigade till studien
• Tidigare allogen stamcells- eller fasta organtransplantation
• Levande, försvagade vacciner (t.ex. FluMist®) är förbjudna inom 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas, under behandling med atezolizumab och i 5 månader efter den sista dosen av atezolizumab
• Behandling med systemiska immunstimulerande medel (inklusive, men inte begränsat till, interferon och interleukin 2 [IL-2]) inom 4 veckor eller 5 halveringstider av läkemedlet (beroende på vilket som är längre) innan studiebehandlingen påbörjas
• Anamnes med allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner på chimära eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner
• Känd överkänslighet mot äggstocksprodukter från kinesisk hamster eller mot någon komponent i atezolizumabformuleringen

• Varje patient som upplever oacceptabel toxicitet vid tidigare behandling med checkpoint-hämmare:

  • ≥ grad 3 biverkning (AE) relaterad till checkpoint-hämmare
  • ≥ grad 2 immunrelaterad AE associerad med checkpoint-hämmare

  • CNS, okulär eller hjärt-AE av någon grad relaterad till checkpoint-hämmare

    • OBS: Patienter med en tidigare endokrin biverkning tillåts anmäla sig om de bibehålls stabilt på lämplig ersättningsterapi och är asymtomatiska