Vismodegib og Atezolizumab til behandling af tilbagevendende eller metastatisk ikke-småcellet lungekræft

Inklusionskriterier:

• Alder ≥ 18 år
• Bekræftet tilbagevendende eller metastatisk ikke-småcellet karcinom i lungen af ​​enhver histologi uden helbredende muligheder
• Målbar sygdom baseret på RECIST v1.1
• Patienter skal have modtaget standardbehandling kemoterapi og/eller immunterapi. Ingen grænser for tidligere behandlingslinjer. Tidligere PD-1- og/eller PD-L1-rettede behandlinger er tilladt
• Patienter med adenocarcinom og kendte handlingsbare mutationer med Food and Drug Administration (FDA) godkendte behandlingsmuligheder skal have modtaget alle godkendte og standardbehandlingsbehandlingsmuligheder (dvs. osimertinib til epidermal vækstfaktorreceptor (EGFR), alectinib til anaplastisk lymfomkinase (ALK) osv.). Mutationstest er ikke påkrævet for patienter med planocellulært ikke-småcellet lungekarcinom
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2
• Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500 /mcL uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte
• Blodpladetal ≥ 100.000 /uL uden transfusion
• Hæmoglobin ≥ 90 g/L (9 g/dL) patienter kan transfunderes for at opfylde dette kriterium
• Målt eller beregnet kreatininclearance (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen) ≥ 60 ml/min for forsøgsperson med kreatininniveauer ≤ 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN)

• Serum total bilirubin ≤ 1,5 x ULN med følgende undtagelse:

  • Patienter med kendt Gilberts sygdom: serumbilirubin ≤ 3 x ULN
• Direkte bilirubin ≤ ULN for forsøgspersoner med totale bilirubinniveauer > 1,5 ULN

• Aspartataminotransferase (AST)(serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT)(serumglutaminsyre-pyrodruesyretransaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN med følgende undtagelser:

  • Patienter med dokumenterede levermetastaser: ASAT og ALAT ≤ 5 x ULN
  • Begge værdier skal være inden for det angivne interval

• Alkalisk fosfatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN med følgende undtagelser:

  • Patienter med dokumenterede lever- eller knoglemetastaser: ALP ≤ 5 x ULN
• Albumin ≥ 2,5 g/dL

• International normaliseret ratio (INR) eller protrombintid (PT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre forsøgspersonen får antikoagulantbehandling

  • Så længe PT eller partiel tromboplastintid (PTT) er inden for det terapeutiske område for den påtænkte anvendelse af antikoagulantia

• Aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, medmindre patienten får antikoagulantbehandling

  • Så længe PT eller PTT er inden for det terapeutiske område af den påtænkte anvendelse af antikoagulantia
• Forventet levetid på ≥ 3 måneder
• Villig til at overholde undersøgelsesprocedurer
• Kvinde i den fødedygtige alder vil have en serumgraviditetstest ved screening. Uringraviditetstest vil blive udført ved nærmere angivne efterfølgende besøg. Hvis en uringraviditetstest er positiv, skal den bekræftes ved en serumgraviditetstest

• For kvinder i den fødedygtige alder: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge præventionsmetoder og aftale om at afstå fra at donere æg, som defineret nedenfor:

  • Kvinder skal forblive afholdende eller anvende præventionsmetoder med en fejlrate på < 1 % om året i behandlingsperioden og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab og 24 måneder efter den sidste dosis af vismodegib. Kvinder skal undlade at donere æg i samme periode
  • En kvinde anses for at være i den fødedygtige alder, hvis hun er postmenarkal, ikke har nået en postmenopausal tilstand (≥ 12 sammenhængende måneder med amenoré uden anden identificeret årsag end overgangsalderen) og ikke har gennemgået kirurgisk sterilisation (fjernelse af æggestokke og/eller livmoder). ). Definitionen af ​​den fødedygtige potentiale kan tilpasses til lokale retningslinjer eller krav
  • Eksempler på svangerskabsforebyggende metoder med en fejlrate på < 1 % om året omfatter bilateral tubal ligering, mandlig sterilisering, hormonelle præventionsmidler, der hæmmer ægløsning, hormonfrigivende intrauterine anordninger og intrauterine kobberanordninger
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk abstinens (f.eks. kalender, ægløsning, symptomtermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige præventionsmetoder

• For mænd: aftale om at forblive afholdende (afstå fra heteroseksuelt samleje) eller bruge prævention, og aftale om at afstå fra at donere sæd, i 5 måneder fra sidste atezolizumab-dosis og 24 måneder efter den sidste dosis af vismodegib, som defineret nedenfor:

  • Med en kvindelig partner i den fødedygtige alder eller gravid kvindelig partner skal mænd forblive afholdende eller bruge kondom i behandlingsperioden og i 5 måneder fra sidste atezolizumabdosis og 24 måneder efter den sidste dosis vismodegib for at undgå at udsætte embryonet. Mænd skal afholde sig fra at donere sæd i samme periode
  • Pålideligheden af ​​seksuel afholdenhed bør vurderes i forhold til varigheden af ​​det kliniske forsøg og patientens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermiske eller postovulationsmetoder) og abstinenser er ikke tilstrækkelige metoder til at forhindre lægemiddeleksponering
• Være villig og i stand til at forstå og underskrive det skriftlige informerede samtykkedokument
• Tilgængeligheden af ​​en nylig formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) tumorvævsblok. En nyligt opnået arkiv FFPE-tumorvævsblok (hvis en FFPE-vævsblok ikke kan tilvejebringes, vil 15 ufarvede objektglas (minimum 10) være acceptable) fra en primær eller metastatisk tumorresektion eller biopsi, hvis den blev opnået inden for 1 år efter forsøget screening
• Vær villig til at give væv fra en finnålsaspiration (FNA) under behandling eller kernebiopsi af en tumorlæsion. Forsøgspersoner skal give samtykke til biopsi under behandling før påbegyndelse af kliniske forsøg, dog forsøgspersoner, for hvilke nyindhentede prøver ikke kan leveres (f.eks. utilgængelige eller betænkelige emner) kan stadig fortsætte med at studere
• Negativ HIV-test ved screening med følgende undtagelse: Patienter med en positiv HIV-test ved screening er berettigede, forudsat at de er stabile på antiretroviral terapi, har et CD4-tal > 200/uL og har en uopdagelig viral belastning
• Negativ total hepatitis B kerne antistof (HBcAb) test ved screening. For patienter med tegn på kronisk hepatitis B-virus (HBV)-infektion, skal HBV-virusmængden være uopdagelig ved suppressiv behandling, hvis indiceret

• Negativ hepatitis C virus (HCV) antistoftest ved screening eller positiv HCV antistoftest efterfulgt af en negativ HCV ribonukleinsyre (RNA) test ved screening

  • HCV RNA-testen skal udføres for patienter, der har en positiv HCV-antistoftest

Ekskluderingskriterier:

• Aktiv autoimmun sygdom, der kræver behandling eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, reumatoid arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistof syndrom, Wegenerarre granulomatose, Guillain-syndrom, Guillain-syndrom, Guillain-syndrom. eller multipel sklerose, med følgende undtagelser:

  • Patienter med en historie med autoimmun-relateret hypothyroidisme, som er stabile på thyreoidea-erstatningshormon, er kvalificerede til undersøgelsen
  • Patienter med kontrolleret type 1-diabetes mellitus, som er på insulinkur, er kvalificerede til undersøgelsen

  • Patienter med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. er patienter med psoriasisgigt udelukket) er kvalificerede til undersøgelsen, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt:

    • Udslæt skal dække ≤ 10 % af kropsoverfladen
    • Sygdommen er godt kontrolleret ved baseline og kræver kun lav-potente topikale kortikosteroider
    • Ingen forekomst af akutte eksacerbationer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoider, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder
• Deltager i øjeblikket og modtager undersøgelsesterapi eller har deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel og har modtaget undersøgelsesterapi eller brugt et forsøgsudstyr inden for 4 uger efter den første dosis af behandlingen
• Har en diagnose af immundefekt eller får systemisk steroidbehandling i doser > 10 mg prednison eller tilsvarende eller anden form for immunsuppressiv terapi inden for 14 dage før den første dosis af forsøgsbehandling
• Cirrhose (Child-Pugh B eller værre) eller skrumpelever med leverencefalopati eller klinisk betydningsfuld ascites som følge af skrumpelever. Klinisk meningsfuld ascites er defineret som ascites fra cirrhose, der kræver diuretika eller paracentese

• Har symptomatisk metastaser i centralnervesystemet (CNS) og/eller karcinomatøs meningitis. Forsøgspersoner med asymptomatiske CNS-læsioner vil være kvalificerede, hvis den behandlende læge anser det for passende. Forsøgspersoner med tidligere behandlede hjernemetastaser kan deltage, forudsat at de har haft en stabil neurologisk status i mindst 2 uger efter afslutning af den endelige behandling

  • Asymptomatiske patienter med behandlede CNS-læsioner er kvalificerede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

    • Målbar sygdom, pr. RECIST v1.1, skal være til stede uden for CNS
    • Patienten har ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning
    • Patienten har ikke gennemgået stereotaktisk strålebehandling inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, helhjernestrålebehandling inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller neurokirurgisk resektion inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
    • Patienten har ikke løbende behov for kortikosteroider som behandling for CNS-sygdom
    • Hvis patienten får antikonvulsiv behandling, anses dosis for at være stabil

• Graviditet eller amning eller intention om at blive gravid under undersøgelsesbehandling eller inden for 5 måneder for atezolizumab eller inden for 24 måneder efter den sidste dosis vismodegib.

  • Kvinder i den fødedygtige alder skal have et negativt serumgraviditetstestresultat inden for 14 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Har en historie eller aktuelle beviser for enhver tilstand, terapi eller laboratorieabnormitet, der kan forvirre resultaterne af forsøget, forstyrre forsøgspersonens deltagelse i hele forsøgets varighed, eller ikke er i forsøgspersonens bedste interesse for at deltage, efter den behandlende efterforskers opfattelse
• Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelse eller klinisk laboratoriefund, der kontraindikerer brugen af ​​et forsøgslægemiddel, kan påvirke fortolkningen af ​​resultaterne eller kan gøre patienten i høj risiko for behandlingskomplikationer
• Anamnese med idiopatisk lungefibrose, organiserende lungebetændelse (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret lungebetændelse eller idiopatisk lungebetændelse eller tegn på aktiv pneumonitis ved screening af thorax-computertomografi (CT). Anamnese med strålingspneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt
• Kendt aktiv tuberkulose (specifik test er kun nødvendig, hvis det er klinisk indiceret)
• Betydelig kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association klasse II eller større hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for 3 måneder før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, ustabil arytmi eller ustabil angina
• Større kirurgisk indgreb, bortset fra til diagnose, inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling eller forventning om behov for en større kirurgisk procedure under undersøgelsen
• Patienter med en tidligere eller samtidig malignitet, hvis naturlige historie eller behandling ikke har potentiale til at interferere med sikkerheds- eller effektivitetsvurderingen af ​​undersøgelsesregimet, er kvalificerede til dette forsøg
• Alvorlig infektion inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, inklusive, men ikke begrænset til, hospitalsindlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriæmi eller svær lungebetændelse eller enhver aktiv infektion, der kan påvirke patientsikkerheden
• Behandling med terapeutiske orale eller IV-antibiotika inden for 2 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling. Patienter, der får profylaktisk antibiotika (f.eks. for at forhindre en urinvejsinfektion eller kronisk obstruktiv lungesygdom) er kvalificerede til undersøgelsen
• Forud for allogen stamcelle- eller fastorgantransplantation
• Levende, svækkede vacciner (f.eks. FluMist®) er forbudt inden for 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, under behandling med atezolizumab og i 5 måneder efter den sidste dosis atezolizumab
• Behandling med systemiske immunstimulerende midler (herunder, men ikke begrænset til, interferon og interleukin 2 [IL-2]) inden for 4 uger eller 5 halveringstider af lægemidlet (alt efter hvad der er længst) før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner på kimære eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner
• Kendt overfølsomhed over for ovariecelleprodukter fra kinesisk hamster eller over for enhver komponent i atezolizumab-formuleringen

• Enhver patient, der oplever uacceptabel toksicitet ved forudgående behandling med checkpoint-hæmmere:

  • ≥ grad 3 bivirkning (AE) relateret til checkpoint-hæmmer
  • ≥ grad 2 immunrelateret AE forbundet med checkpoint inhibitor

  • CNS, okulær eller hjerte-AE af enhver grad relateret til checkpoint-hæmmer

    • BEMÆRK: Patienter med en tidligere endokrin bivirkning har tilladelse til at tilmelde sig, hvis de opretholdes stabilt på passende erstatningsterapi og er asymptomatiske