Vismodegib und Atezolizumab zur Behandlung von rezidivierendem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Einschlusskriterien:

• Alter ≥ 18 Jahre
• Bestätigtes rezidivierendes oder metastasiertes nichtkleinzelliges Lungenkarzinom jeglicher Histologie ohne Heilungsmöglichkeiten
• Messbare Krankheit basierend auf RECIST v1.1
• Die Patienten müssen eine Standard-Chemotherapie und/oder Immuntherapie erhalten haben. Keine Grenzen für bisherige Therapielinien. Vorherige PD-1- und/oder PD-L1-gerichtete Therapien sind zulässig
• Patienten mit Adenokarzinom und bekannten umsetzbaren Mutationen mit von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassenen Behandlungsoptionen müssen alle zugelassenen und standardmäßigen Behandlungsoptionen erhalten haben (d. h. Osimertinib für den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR), Alectinib für die anaplastische Lymphomkinase (ALK) usw.). Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Plattenepithelkarzinom der Lunge ist kein Mutationstest erforderlich
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mcL ohne Unterstützung des Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktors
• Thrombozytenzahl ≥ 100.000 /ul ohne Transfusion
• Bei Patienten mit einem Hämoglobinwert von ≥ 90 g/l (9 g/dl) kann eine Transfusion erfolgen, um dieses Kriterium zu erfüllen
• Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel) ≥ 60 ml/min für Probanden mit Kreatininwerten ≤ 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN)

• Gesamtbilirubin im Serum ≤ 1,5 x ULN mit der folgenden Ausnahme:

  • Patienten mit bekannter Gilbert-Krankheit: Serumbilirubin ≤ 3 x ULN
• Direktes Bilirubin ≤ ULN für Probanden mit Gesamtbilirubinspiegeln > 1,5 ULN

• Aspartataminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalessigsäure-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) ≤ 2,5 x ULN mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit dokumentierten Lebermetastasen: AST und ALT ≤ 5 x ULN
  • Beide Werte müssen im angegebenen Bereich liegen

• Alkalische Phosphatase (ALP) ≤ 2,5 x ULN mit folgenden Ausnahmen:

  • Patienten mit dokumentierten Leber- oder Knochenmetastasen: ALP ≤ 5 x ULN
• Albumin ≥ 2,5 g/dl

• Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) oder Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, das Subjekt erhält eine gerinnungshemmende Therapie

  • Solange die PT oder die partielle Thromboplastinzeit (PTT) innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt

• Aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5 x ULN, es sei denn, der Patient erhält eine gerinnungshemmende Therapie

  • Solange PT oder PTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegen
• Voraussichtliche Lebenserwartung von ≥ 3 Monaten
• Bereit, die Studienabläufe einzuhalten
• Bei weiblichen Probanden im gebärfähigen Alter wird beim Screening ein Serumschwangerschaftstest durchgeführt. Bei bestimmten Folgeterminen werden Urin-Schwangerschaftstests durchgeführt. Wenn ein Urin-Schwangerschaftstest positiv ist, muss dies durch einen Serum-Schwangerschaftstest bestätigt werden

• Für Frauen im gebärfähigen Alter: Einverständnis, abstinent zu bleiben (heterosexuellen Geschlechtsverkehr zu unterlassen) oder Verhütungsmethoden anzuwenden, und Einverständnis, keine Eizellen zu spenden, wie unten definiert:

  • Frauen müssen während des Behandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis und 24 Monate nach der letzten Vismodegib-Dosis abstinent bleiben oder Verhütungsmethoden mit einer Versagensrate von < 1 % pro Jahr anwenden. Frauen müssen in diesem Zeitraum keine Eizellen spenden
  • Eine Frau gilt als gebärfähig, wenn sie postmenarchal ist, keinen postmenopausalen Zustand erreicht hat (≥ 12 ununterbrochene Monate Amenorrhoe ohne identifizierte Ursache außer der Menopause) und sich keiner chirurgischen Sterilisation (Entfernung der Eierstöcke und/oder der Gebärmutter) unterzogen hat ). Die Definition des gebärfähigen Potenzials kann zur Anpassung an lokale Richtlinien oder Anforderungen angepasst werden
  • Beispiele für Verhütungsmethoden mit einer Ausfallrate von < 1 % pro Jahr sind bilaterale Tubenligatur, männliche Sterilisation, hormonelle Kontrazeptiva, die den Eisprung hemmen, hormonfreisetzende Intrauterinpessare und Kupferintrauterinpessare
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine geeigneten Verhütungsmethoden

• Für Männer: Zustimmung zur Abstinenz (Verzicht auf heterosexuellen Geschlechtsverkehr) oder zur Anwendung von Verhütungsmaßnahmen und Zustimmung zum Verzicht auf Samenspenden für 5 Monate ab der letzten Atezolizumab-Dosis und 24 Monate nach der letzten Dosis Vismodegib, wie unten definiert:

  • Bei einer Partnerin im gebärfähigen Alter oder einer schwangeren Partnerin müssen Männer während des Behandlungszeitraums und für 5 Monate nach der letzten Atezolizumab-Dosis und 24 Monate nach der letzten Dosis von Vismodegib abstinent bleiben oder ein Kondom verwenden, um eine Exposition des Embryos zu vermeiden. Männer müssen in diesem Zeitraum auf eine Samenspende verzichten
  • Die Zuverlässigkeit der sexuellen Abstinenz sollte in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Patienten bewertet werden. Periodische Abstinenz (z. B. Kalender-, Ovulations-, symptothermische oder Postovulationsmethoden) und Entzug sind keine ausreichenden Methoden, um eine Drogenexposition zu verhindern
• Seien Sie bereit und in der Lage, die schriftliche Einverständniserklärung zu verstehen und zu unterschreiben
• Verfügbarkeit eines aktuellen formalinfixierten, in Paraffin eingebetteten (FFPE) Tumorgewebeblocks. Ein kürzlich erhaltener archivierter FFPE-Tumorgewebeblock (wenn kein FFPE-Gewebeblock bereitgestellt werden kann, sind 15 ungefärbte Objektträger (mindestens 10) akzeptabel) aus einer primären oder metastasierten Tumorresektion oder Biopsie kann bereitgestellt werden, wenn er innerhalb eines Jahres nach der Studie erhalten wurde Screening
• Seien Sie bereit, Gewebe aus einer Feinnadelaspiration (FNA) oder Kernbiopsie einer Tumorläsion während der Behandlung bereitzustellen. Die Probanden müssen einer Biopsie während der Behandlung vor Beginn der klinischen Studie zustimmen. Probanden, für die keine neu gewonnenen Proben bereitgestellt werden können (z. B. nicht zugänglich sind oder Bedenken hinsichtlich der Sicherheit des Probanden bestehen) können das Studium trotzdem fortsetzen
• Negativer HIV-Test beim Screening mit folgender Ausnahme: Patienten mit einem positiven HIV-Test beim Screening sind teilnahmeberechtigt, sofern sie unter der antiretroviralen Therapie stabil sind, eine CD4-Zahl > 200/µL haben und eine nicht nachweisbare Viruslast haben
• Negativer Gesamttest auf Hepatitis-B-Kernantikörper (HBcAb) beim Screening. Bei Patienten mit Anzeichen einer chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion muss die HBV-Viruslast unter einer supprimierenden Therapie, sofern angezeigt, nicht nachweisbar sein

• Negativer Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörpertest beim Screening oder positiver HCV-Antikörpertest, gefolgt von einem negativen HCV-Ribonukleinsäure (RNA)-Test beim Screening

  • Der HCV-RNA-Test muss bei Patienten mit einem positiven HCV-Antikörpertest durchgeführt werden

Ausschlusskriterien:

• Aktive Autoimmunerkrankung, die eine Behandlung erfordert, oder Immunschwäche, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Myasthenia gravis, Myositis, Autoimmunhepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barre-Syndrom, oder Multiple Sklerose, mit folgenden Ausnahmen:

  • Für die Studie geeignet sind Patienten mit einer autoimmunbedingten Hypothyreose in der Vorgeschichte, die stabil mit Schilddrüsenersatzhormonen behandelt werden
  • An der Studie können Patienten mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus teilnehmen, die eine Insulintherapie erhalten

  • Patienten mit Ekzemen, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit ausschließlich dermatologischen Manifestationen (z. B. Patienten mit Psoriasis-Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, sofern alle folgenden Bedingungen erfüllt sind:

    • Der Ausschlag muss ≤ 10 % der Körperoberfläche bedecken
    • Die Krankheit ist zu Beginn gut kontrolliert und erfordert nur niedrigwirksame topische Kortikosteroide
    • In den letzten 12 Monaten traten keine akuten Exazerbationen der Grunderkrankung auf, die Psoralen plus UV-A-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochwirksame oder orale Kortikosteroide erforderten
• Nimmt derzeit an einer Studientherapie teil und erhält diese oder hat an einer Studie zu einem Prüfpräparat teilgenommen und innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Behandlungsdosis eine Studientherapie erhalten oder ein Prüfgerät verwendet
• Hat eine Diagnose einer Immunschwäche oder erhält innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis der Probebehandlung eine systemische Steroidtherapie in Dosen > 10 mg Prednison oder Äquivalent oder eine andere Form einer immunsuppressiven Therapie
• Zirrhose (Child-Pugh B oder schlimmer) oder Zirrhose mit hepatischer Enzephalopathie in der Vorgeschichte oder klinisch bedeutsamem Aszites infolge einer Zirrhose. Klinisch bedeutsamer Aszites ist definiert als Aszites aufgrund einer Zirrhose, die Diuretika oder Parazentese erfordert

• Hat symptomatische Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) und/oder eine karzinomatöse Meningitis. Patienten mit asymptomatischen ZNS-Läsionen sind teilnahmeberechtigt, wenn der behandelnde Arzt dies für angemessen hält. Probanden mit vorbehandelten Hirnmetastasen können teilnehmen, sofern sie seit mindestens 2 Wochen nach Abschluss der definitiven Therapie einen stabilen neurologischen Status haben

  • Asymptomatische Patienten mit behandelten ZNS-Läsionen sind teilnahmeberechtigt, sofern alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

    • Eine messbare Krankheit muss gemäß RECIST v1.1 außerhalb des ZNS vorliegen
    • Der Patient hatte keine Vorgeschichte einer intrakraniellen Blutung oder einer Rückenmarksblutung
    • Der Patient hat sich innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner stereotaktischen Strahlentherapie, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung keiner Ganzhirn-Strahlentherapie oder innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung einer neurochirurgischen Resektion unterzogen
    • Der Patient hat keinen dauerhaften Bedarf an Kortikosteroiden zur Therapie einer ZNS-Erkrankung
    • Wenn der Patient eine antikonvulsive Therapie erhält, gilt die Dosis als stabil

• Schwangerschaft oder Stillzeit oder Schwangerschaftsabsicht während der Studienbehandlung oder innerhalb von 5 Monaten für Atezolizumab oder innerhalb von 24 Monaten nach der letzten Dosis Vismodegib.

  • Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negatives Serumschwangerschaftstestergebnis vorliegen
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf eine Erkrankung, Therapie oder Laboranomalie, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnte, die Teilnahme des Probanden während der gesamten Dauer der Studie beeinträchtigen könnte oder nicht im besten Interesse des Probanden an der Teilnahme ist, nach Meinung des behandelnden Prüfarztes
• Jede andere Krankheit, Stoffwechselstörung, ein Befund einer körperlichen Untersuchung oder ein klinischer Laborbefund, der die Verwendung eines Prüfpräparats kontraindiziert, kann die Interpretation der Ergebnisse beeinflussen oder den Patienten einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzen
• Anamnese einer idiopathischen Lungenfibrose, einer sich organisierenden Lungenentzündung (z. B. Bronchiolitis obliterans), einer medikamenteninduzierten Pneumonitis oder einer idiopathischen Pneumonitis oder Anzeichen einer aktiven Pneumonitis bei der Screening-Computertomographie (CT) des Brustkorbs. Vorgeschichte einer Strahlenpneumonitis im Strahlenfeld (Fibrose) ist zulässig
• Bekannte aktive Tuberkulose (spezielle Tests sind nur erforderlich, wenn klinisch indiziert)
• Signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung (z. B. Herzerkrankung der New York Heart Association-Klasse II oder höher, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von 3 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung, instabile Arrhythmie oder instabile Angina pectoris
• Größerer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung oder Erwartung der Notwendigkeit eines größeren chirurgischen Eingriffs während der Studie
• Für diese Studie sind Patienten mit einer früheren oder gleichzeitigen bösartigen Erkrankung geeignet, deren natürliche Vorgeschichte oder Behandlung nicht das Potenzial hat, die Sicherheits- oder Wirksamkeitsbewertung des Prüfschemas zu beeinträchtigen
• Schwere Infektion innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung oder einer aktiven Infektion, die die Patientensicherheit beeinträchtigen könnte
• Behandlung mit therapeutischen oralen oder intravenösen Antibiotika innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. An der Studie können Patienten teilnehmen, die prophylaktisch Antibiotika erhalten (z. B. zur Vorbeugung einer Harnwegsinfektion oder einer Verschlimmerung einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung).
• Vorherige allogene Stammzell- oder Organtransplantation
• Abgeschwächte Lebendimpfstoffe (z. B. FluMist®) sind innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung, während der Behandlung mit Atezolizumab und für 5 Monate nach der letzten Dosis von Atezolizumab verboten
• Behandlung mit systemischen immunstimulierenden Mitteln (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Interferon und Interleukin 2 [IL-2]) innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten des Arzneimittels (je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor Beginn der Studienbehandlung
• Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Eierstockzellprodukte des chinesischen Hamsters oder gegen einen Bestandteil der Atezolizumab-Formulierung

• Jeder Patient, bei dem bei einer vorherigen Checkpoint-Inhibitor-Therapie eine inakzeptable Toxizität auftritt:

  • ≥ Grad 3 unerwünschtes Ereignis (AE) im Zusammenhang mit dem Checkpoint-Inhibitor
  • ≥ Grad 2 immunvermittelte UE im Zusammenhang mit Checkpoint-Inhibitor

  • ZNS-, Augen- oder Herz-AE jeglichen Grades im Zusammenhang mit Checkpoint-Inhibitoren

    • HINWEIS: Patienten mit einer früheren endokrinen UE dürfen sich einschreiben, wenn sie stabil mit einer geeigneten Ersatztherapie versorgt werden und asymptomatisch sind