单独使用 Isunakinra 以及与 Pembrolizumab 联合治疗结直肠癌 (MSS) 患者

纳入标准：

• 1. 受试者必须具备：

  • 组织学或细胞学证实的结肠或直肠腺癌

    • 临床中通过免疫组织化学 (IHC) 和/或聚合酶链式反应 (PCR)/下一代测序 (NGS) 评估，肿瘤被确定为 RAS 突变（KRAS、NRAS 或 HRAS）且微卫星稳定/精通错配修复实验室改进法案 (CLIA) 环境和肿瘤突变负荷 (TMB) 为 10 MB 或更多。

      2. 研究患者必须具有根据放射学标准（RECIST 1.1 和 iRECIST）可测量的疾病。

      3. 既往治疗：患者必须已完成至少一种既往针对转移性疾病的适合疾病的治疗（使用或不使用 PD-1 抑制剂）或出现疾病进展，且没有可用的治疗可能带来临床益处，或者无法实现已证明对其疾病有效的疗法的候选者。

      4.化疗和/或放疗应有至少2周的清除期，免疫治疗应有至少4周的清除期。

      5. 患者必须已从与先前治疗相关的任何临床显着毒性中恢复（1 级或基线）（例如，脱发不具有临床意义）。

      6. ECOG 体能状态 ≤ 1 7. 患者必须具有正常的器官和血液功能，定义如下：

    • 血清肌酐 ≤ 1.5 x 正常上限或肌酐清除率，且 24 小时尿液收集量≥ 60 mL/min。
    • ALT 和 AST ≤ 3 倍正常上限。
    • 总胆红素≤1.5 x 正常上限，或者吉尔伯特综合征患者总胆红素≤3.0。

    • 血液学合格参数（开始治疗后 16 天内）：

      • 粒细胞计数 ≥ 1,500/mm3
      • 血小板计数 ≥ 75.000/mm3 8. 患者静息时室内空气中的基线脉搏血氧饱和度必须 > 90%。

排除标准：

1. 受试者必须具备：

   ⦁ 组织学或细胞学证实的结肠或直肠腺癌

   • 通过免疫组织化学 (IHC) 和/或聚合酶链式反应 (PCR)/下一代测序 (NGS) 评估，肿瘤被确定为 RAS 突变（KRAS、NRAS 或 HRAS）且微卫星稳定/擅长错配修复。临床实验室改进法案 (CLIA) 环境和肿瘤突变负荷 (TMB) 为 10 MB 或更多。

2. 研究患者必须具有根据放射学标准（RECIST 1.1 和 iRECIST）可测量的疾病。
3. 既往治疗：患者必须已完成至少一种既往针对转移性疾病的适合疾病的治疗（使用或不使用 PD-1 抑制剂）或出现疾病进展，且没有可用的治疗可能带来临床益处，或者不适合接受以下治疗：已证明对他们的疾病有效的疗法。
4. 化疗和/或放疗应有至少 2 周的清除期，免疫治疗应有 4 周的清除期。
5. 患者必须已从与先前治疗相关的任何临床显着毒性中恢复（1 级或基线）（例如，脱发不具有临床意义）。
6. ECOG 表现状态 ≤ 1

7. 患者必须具有正常的器官和血液功能，定义如下：

   • 血清肌酐 ≤ 1.5 x 正常上限或肌酐清除率，且 24 小时尿液收集量≥ 60 mL/min。
   • ALT 和 AST ≤ 3 倍正常上限。
   • 总胆红素≤1.5 x 正常上限，或者吉尔伯特综合征患者总胆红素≤3.0。

   • 血液学合格参数（开始治疗后 16 天内）：

     • 粒细胞计数 ≥ 1,500/mm3
     • 血小板计数 ≥ 75.000/mm3
8. 患者休息时在室内空气中的基线脉搏血氧饱和度必须 > 90%。

排除标准

1. 孕妇或目前正在母乳喂养孩子的妇女被排除在外，因为治疗前血清妊娠试验阴性证实对发育中的胎儿或婴儿存在未知的风险。
2. 癌症的同步治疗，纳入标准中注明的特殊例外情况。
3. 研究者认为可能损害患者对研究治疗的耐受性的任何重大疾病。
4. 痴呆症、精神状态改变或任何妨碍理解或做出知情同意的精神疾病。
5. 需要治疗的活动性自身免疫性疾病。 然而，患有白癜风、脱发或临床稳定的自身免疫内分泌疾病且正在接受稳定剂量的适当替代疗法（如果需要此类疗法）的患者符合资格。
6. 同时使用全身类固醇，除了生理剂量的全身类固醇替代或局部（局部、鼻腔或吸入）类固醇使用。 允许使用有限药理剂量的全身类固醇（例如，用于反应性气道疾病恶化的患者，或用于预防已知对比剂过敏的患者的静脉注射对比剂过敏反应或过敏反应）。
7. 在研究治疗开始前 28 天内正在接受任何其他研究药物的患者。
8. 过去2个月内患有未经治疗的中枢神经系统转移或脑转移局部治疗的患者。 干预后 2 个月脑转移稳定的患者符合资格。
9. 对派姆单抗或其任何赋形剂有严重超敏反应（≥3 级），或因与研究中使用的药物具有相似化学或生物成分的化合物而有过敏反应史。
10. 严重或不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、有症状的充血性心力衰竭、不稳定型心绞痛、心律失常或研究者认为会限制遵守研究要求的精神疾病/社交情况。
11. HIV 阳性患者不符合资格，因为免疫反应可能降低。
12. 在进入研究之前不愿意使用适当避孕措施（定义为激素或屏障方法或禁欲）的患者被排除在外。 如果患者需要采取充分的避孕措施，则必须在进入研究之前开始避孕，并在研究治疗完成后持续 3 个月。