Isunakinra da solo e in combinazione con Pembrolizumab in pazienti con cancro del colon-retto (MSS)

Criteri di inclusione:

• 1. I soggetti devono avere:

  • Adenocarcinoma del colon o del retto confermato istologicamente o citologicamente

    • È stato determinato che il tumore è mutato con RAS (KRAS, NRAS o HRAS) e microsatellitare stabile/abile nella riparazione dei mismatch, come valutato mediante immunoistochimica (IHC) e/o reazione a catena della polimerasi (PCR)/sequenziamento di prossima generazione (NGS) in uno studio clinico Ambiente Laboratory Improvement Act (CLIA) e con un carico mutazionale del tumore (TMB) pari o superiore a 10 MB.

      2. I pazienti dello studio devono avere una malattia misurabile secondo criteri radiografici (RECIST 1.1 e iRECIST).

      3. Terapia precedente: i pazienti devono aver completato o aver avuto una progressione della malattia con almeno una precedente linea di terapia adeguata alla malattia per la malattia metastatica (con o senza inibitori PD-1), senza che alcuna terapia disponibile possa apportare un beneficio clinico o non essere candidati ad una terapia di provata efficacia per la loro malattia.

      4. Dovrebbe essere previsto un periodo di washout di almeno 2 settimane dalla chemioterapia e/o radioterapia e un periodo di washout di 4 settimane per l'immunoterapia.

      5. I pazienti devono essersi ripresi (grado 1 o basale) da qualsiasi tossicità clinicamente significativa associata alla terapia precedente (ad esempio, l'alopecia non è clinicamente significativa).

      6. Performance status ECOG ≤ 1 7. I pazienti devono avere una funzione organica ed ematologica normale come definito di seguito:

    • Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore del normale OPPURE clearance della creatinina e raccolta di urine nelle 24 ore ≥ 60 ml/min.
    • ALT e AST ≤ 3 volte i limiti superiori della norma.
    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma OPPURE nei pazienti con sindrome di Gilbert, bilirubina totale ≤ 3,0.

    • Parametri di ammissibilità ematologica (entro 16 giorni dall'inizio della terapia):

      • Conta dei granulociti ≥ 1.500/mm3
      • Conta piastrinica ≥ 75.000/mm3 8. I pazienti devono avere una pulsossimetria basale > 90% sull'aria ambiente a riposo.

Criteri di esclusione:

1. I soggetti devono avere:

   ⦁ Adenocarcinoma del colon o del retto confermato istologicamente o citologicamente

   • È stato determinato che il tumore è mutato con RAS (KRAS, NRAS o HRAS) e microsatellitare stabile/abile nella riparazione dei mismatch, come valutato mediante immunoistochimica (IHC) e/o reazione a catena della polimerasi (PCR)/sequenziamento di prossima generazione (NGS) in un Ambiente Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) e con un carico mutazionale del tumore (TMB) pari o superiore a 10 MB.

2. I pazienti dello studio devono avere una malattia misurabile secondo criteri radiografici (RECIST 1.1 e iRECIST).
3. Terapia precedente: i pazienti devono aver completato o aver avuto una progressione della malattia con almeno una linea precedente di terapia appropriata per la malattia metastatica (con o senza inibitori PD-1), senza alcuna terapia disponibile che possa apportare un beneficio clinico, o non essere candidati a terapia di provata efficacia per la loro malattia.
4. Dovrebbe essere previsto un periodo di wash-out di almeno 2 settimane dalla chemioterapia e/o radioterapia e un periodo di wash-out di 4 settimane per l'immunoterapia.
5. I pazienti devono essersi ripresi (grado 1 o basale) da qualsiasi tossicità clinicamente significativa associata alla terapia precedente (ad esempio, l'alopecia non è clinicamente significativa).
6. Stato di prestazione ECOG ≤ 1

7. I pazienti devono avere una normale funzione organica ed ematologica come definito di seguito:

   • Creatinina sierica ≤ 1,5 volte il limite superiore del normale OPPURE clearance della creatinina e raccolta di urine nelle 24 ore ≥ 60 ml/min.
   • ALT e AST ≤ 3 volte i limiti superiori della norma.
   • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma OPPURE nei pazienti con sindrome di Gilbert, bilirubina totale ≤ 3,0.

   • Parametri di ammissibilità ematologica (entro 16 giorni dall'inizio della terapia):

     • Conta dei granulociti ≥ 1.500/mm3
     • Conta piastrinica ≥ 75.000/mm3
8. I pazienti devono avere una pulsossimetria basale > 90% in aria ambiente a riposo.

Criteri di esclusione

1. Le donne incinte o che allattano i propri figli sono escluse a causa dei rischi sconosciuti per il feto o il neonato in via di sviluppo, confermati da un test di gravidanza su siero pre-trattamento negativo.
2. Trattamento concomitante per il cancro, con eccezioni specifiche indicate nei criteri di inclusione.
3. Qualsiasi malattia significativa che, a giudizio dello sperimentatore, possa compromettere la tolleranza del paziente al trattamento in studio.
4. Demenza, stato mentale alterato o qualsiasi condizione psichiatrica che impedisca la comprensione o la prestazione del consenso informato.
5. Malattie autoimmuni attive che richiedono trattamento. Tuttavia, i pazienti con vitiligine, alopecia o malattia endocrina autoimmune clinicamente stabile che ricevono un dosaggio stabile di un'appropriata terapia sostitutiva (se tale terapia è indicata) sono idonei.
6. Uso concomitante di steroidi sistemici, ad eccezione delle dosi fisiologiche di sostituzione steroidea sistemica o dell'uso locale di steroidi (topico, nasale o inalato). Sono consentite dosi farmacologiche limitate di steroidi sistemici (ad esempio, in pazienti con esacerbazioni di malattie reattive delle vie aeree o per prevenire reazioni allergiche al contrasto ev o anafilassi in pazienti che hanno allergie note al contrasto).
7. Pazienti che ricevono altri agenti sperimentali entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio.
8. Pazienti con metastasi del sistema nervoso centrale non trattate o trattamento locale di metastasi cerebrali negli ultimi 2 mesi. Sono ammissibili i pazienti con metastasi cerebrali stabili per 2 mesi dopo l'intervento.
9. Presenta una grave ipersensibilità (≥ Grado 3) a pembrolizumab o uno qualsiasi dei suoi eccipienti o una storia di reazioni allergiche attribuite a composti con composizione chimica o biologica simile agli agenti utilizzati nello studio.
10. Malattia intercorrente grave o incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca o malattia psichiatrica/situazioni sociali che, a giudizio dello sperimentatore, limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio .
11. I pazienti positivi all’HIV non sono idonei a causa del potenziale calo della risposta immunitaria.
12. Sono esclusi i pazienti che non desiderano utilizzare un metodo contraccettivo adeguato (definito come metodo ormonale o di barriera o astinenza) prima dell'arruolamento nello studio. Se il paziente necessita di un adeguato metodo contraccettivo, la contraccezione deve iniziare prima dell'ingresso nello studio e continuare per 3 mesi dopo il completamento della terapia in studio.