Isunakinra ensam och i kombination med Pembrolizumab hos patienter med kolorektal cancer (MSS)

Inklusionskriterier:

• 1. Ämnen måste ha:

  • Histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen

    • Tumören bestäms vara RAS-muterad (KRAS, NRAS eller HRAS) och mikrosatellit stabil/kunnig i felmatchningsreparation, enligt bedömning av immunhistokemi (IHC) och/eller polymeraskedjereaktion (PCR)/nästa generations sekvensering (NGS) i en klinisk Laboratory Improvement Act (CLIA) miljö och med en tumörmutationsbörda (TMB) på 10 MB eller mer.

      2. Studiepatienterna måste ha mätbar sjukdom enligt radiografiska kriterier (RECIST 1.1 och iRECIST).

      3. Tidigare terapi: Patienterna måste ha fullbordat eller haft sjukdomsprogression på minst en tidigare linje av sjukdomsanpassad terapi för metastaserande sjukdom (med eller utan PD-1-hämmare), utan tillgänglig terapi som sannolikt kommer att ge klinisk nytta, eller inte vara kandidater för behandling med bevisad effekt för sin sjukdom.

      4. Det bör finnas en uttvättningsperiod på minst 2 veckor från kemoterapi och/eller strålbehandling, och 4 veckors uttvättningsperiod för immunterapi.

      5. Patienterna måste ha återhämtat sig (grad 1 eller baslinje) från alla kliniskt signifikanta toxiciteter associerade med tidigare behandling (t.ex. alopeci är inte kliniskt signifikant).

      6. ECOG-prestandastatus ≤ 1 7. Patienter måste ha normal organ- och hematologisk funktion enligt definitionen nedan:

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre gräns för normal ELLER kreatininclearance och en 24-timmars urinuppsamling på ≥ 60 ml/min.
    • ALT och AST ≤ 3x de övre normalgränserna.
    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre gräns för normal ELLER hos patienter med Gilberts syndrom, totalt bilirubin ≤ 3,0.

    • Hematologiska lämplighetsparametrar (inom 16 dagar efter att behandlingen påbörjats):

      • Granulocytantal ≥ 1 500/mm3
      • Trombocytantal ≥ 75 000/mm3 8. Patienterna måste ha baseline pulsoximetri > 90 % på rumsluft i vila.

Uteslutningskriterier:

1. Ämnen måste ha:

   ⦁ Histologiskt eller cytologiskt bekräftat adenokarcinom i tjocktarmen eller ändtarmen

   • Tumören bedöms vara RAS-muterad (KRAS, NRAS eller HRAS) och mikrosatellit stabil/kunnig i felmatchningsreparation, enligt bedömning av immunhistokemi (IHC) och/eller polymeraskedjereaktion (PCR)/nästa generations sekvensering (NGS) i en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) miljö och med en tumörmutationsbörda (TMB) på 10 MB eller mer.

2. Studiepatienterna måste ha mätbar sjukdom enligt radiografiska kriterier (RECIST 1.1 och iRECIST).
3. Tidigare terapi: Patienterna måste ha fullbordat eller haft sjukdomsprogression på minst en tidigare linje av sjukdomsanpassad terapi för metastaserande sjukdom (med eller utan PD-1-hämmare), utan tillgänglig terapi som sannolikt kommer att ge klinisk nytta, eller inte vara kandidater för behandling av bevisad effekt för deras sjukdom.
4. Det bör finnas en uttvättningsperiod på minst 2 veckor från kemoterapi och/eller strålbehandling, och 4 veckors uttvättningsperiod för immunterapi.
5. Patienterna måste ha återhämtat sig (grad 1 eller baslinje) från alla kliniskt signifikanta toxiciteter associerade med tidigare behandling (t.ex. alopeci är inte kliniskt signifikant).
6. ECOG-prestandastatus ≤ 1

7. Patienter måste ha normal organ- och hematologisk funktion enligt definitionen nedan:

   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x övre gräns för normal ELLER kreatininclearance och en 24-timmars urinuppsamling på ≥ 60 ml/min.
   • ALT och AST ≤ 3x de övre normalgränserna.
   • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x övre gräns för normal ELLER hos patienter med Gilberts syndrom, totalt bilirubin ≤ 3,0.

   • Hematologiska lämplighetsparametrar (inom 16 dagar efter att behandlingen påbörjats):

     • Granulocytantal ≥ 1 500/mm3
     • Trombocytantal ≥ 75 000/mm3
8. Patienterna måste ha baseline pulsoximetri > 90 % på rumsluft i vila.

Uteslutningskriterier

1. Gravida kvinnor eller kvinnor som för närvarande ammar sina barn är uteslutna på grund av okända risker för ett utvecklande foster eller spädbarn, bekräftat av negativt graviditetstest i serum före behandling.
2. Samtidig behandling för cancer, med särskilda undantag noterade i inklusionskriterier.
3. Varje signifikant sjukdom som, enligt utredarens uppfattning, kan försämra patientens tolerans för studiebehandling.
4. Demens, förändrad mental status eller något psykiatriskt tillstånd som skulle förbjuda förståelsen eller lämnandet av informerat samtycke.
5. Aktiva autoimmuna sjukdomar som kräver behandling. Patienter med vitiligo, alopeci eller kliniskt stabil autoimmun endokrin sjukdom som får stabil dosering av lämplig ersättningsterapi (om sådan terapi är indicerad) är dock berättigade.
6. Samtidig användning av systemiska steroider, förutom fysiologiska doser av systemisk steroidersättning eller lokal (lokal, nasal eller inhalerad) steroidanvändning. Begränsade farmakologiska doser av systemiska steroider (t.ex. hos patienter med exacerbationer av reaktiv luftvägssjukdom eller för att förhindra intravenös kontrastallergisk reaktion eller anafylaxi hos patienter som har kända kontrastallergier) är tillåtna.
7. Patienter som får andra prövningsmedel inom 28 dagar innan studiebehandlingen påbörjas.
8. Patienter med obehandlade metastaser i centrala nervsystemet eller lokal behandling av hjärnmetastaser inom de senaste 2 månaderna. Patienter med stabil hjärnmetastasering i 2 månader efter intervention är berättigade.
9. Har allvarlig överkänslighet (≥Grad 3) mot pembrolizumab eller något av dess hjälpämnen eller en historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som de medel som användes i studien.
10. Allvarlig eller okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, symtomatisk kronisk hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som, enligt utredarens åsikt, skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven .
11. HIV-positiva patienter är inte berättigade på grund av risken för minskat immunsvar.
12. Patienter som inte är villiga att använda adekvat preventivmedel (definierad som hormonell eller barriärmetod eller abstinens) före studiestart utesluts. Om patienten behöver använda adekvat preventivmedel, måste preventivmedel påbörjas innan studiestart och fortsätta i 3 månader efter avslutad studieterapi.