Isunakinra seul et en association avec le pembrolizumab chez les patients atteints d'un cancer colorectal (MSS)

Critères d'intégration :

• 1. Les sujets doivent avoir :

  • Adénocarcinome du côlon ou du rectum confirmé histologiquement ou cytologiquement

    • La tumeur est déterminée comme étant mutée par RAS (KRAS, NRAS ou HRAS) et stable/maîtrisée par les microsatellites dans la réparation des mésappariements, comme évalué par immunohistochimie (IHC) et/ou réaction en chaîne par polymérase (PCR)/séquençage de nouvelle génération (NGS) dans une étude clinique. Environnement Laboratory Improvement Act (CLIA) et avec une charge mutationnelle tumorale (TMB) de 10 Mo ou plus.

      2. Les patients de l'étude doivent avoir une maladie mesurable selon des critères radiographiques (RECIST 1.1 et iRECIST).

      3. Traitement antérieur : les patients doivent avoir suivi au moins une ligne antérieure de traitement adapté à la maladie métastatique (avec ou sans inhibiteurs de PD-1), ou avoir présenté une progression de leur maladie, sans aucun traitement disponible susceptible d'apporter un bénéfice clinique, ou de ne pas être candidats à une thérapie d’efficacité prouvée pour leur maladie.

      4. Il devrait y avoir une période de sevrage d'au moins 2 semaines après la chimiothérapie et/ou la radiothérapie, et une période de sevrage de 4 semaines pour l'immunothérapie.

      5. Les patients doivent avoir récupéré (grade 1 ou base) de toute toxicité cliniquement significative associée à un traitement antérieur (par exemple, l'alopécie n'est pas cliniquement significative).

      6. Statut de performance ECOG ≤ 1 7. Les patients doivent avoir une fonction organique et hématologique normale telle que définie ci-dessous :

    • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la clairance normale de la créatinine OU et collecte d'urine sur 24 h ≥ 60 ml/min.
    • ALT et AST ≤ 3x les limites supérieures de la normale.
    • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale OU chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, une bilirubine totale ≤ 3,0.

    • Paramètres d'éligibilité hématologique (dans les 16 jours suivant le début du traitement) :

      • Nombre de granulocytes ≥ 1 500/mm3
      • Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm3 8. Les patients doivent avoir une oxymétrie de pouls de base > 90 % à l'air ambiant au repos.

Critères d'exclusion :

1. Les sujets doivent avoir :

   ⦁ Adénocarcinome du côlon ou du rectum confirmé histologiquement ou cytologiquement

   • La tumeur est déterminée comme étant mutée par RAS (KRAS, NRAS ou HRAS) et stable/maîtrisée par les microsatellites dans la réparation des mésappariements, comme évalué par immunohistochimie (IHC) et/ou réaction en chaîne par polymérase (PCR)/séquençage de nouvelle génération (NGS) dans un Environnement Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) et avec une charge mutationnelle tumorale (TMB) de 10 Mo ou plus.

2. Les patients de l'étude doivent avoir une maladie mesurable selon des critères radiographiques (RECIST 1.1 et iRECIST).
3. Thérapie antérieure : les patients doivent avoir suivi au moins une ligne antérieure de traitement adapté à la maladie métastatique (avec ou sans inhibiteurs de PD-1), ou avoir présenté une progression de leur maladie, sans aucun traitement disponible susceptible d'apporter un bénéfice clinique, ou ne pas être candidats à un traitement antérieur. thérapie d’une efficacité prouvée pour leur maladie.
4. Il doit y avoir une période de sevrage d'au moins 2 semaines après la chimiothérapie et/ou la radiothérapie, et une période de sevrage de 4 semaines pour l'immunothérapie.
5. Les patients doivent avoir récupéré (grade 1 ou référence) de toute toxicité cliniquement significative associée à un traitement antérieur (par exemple, l'alopécie n'est pas cliniquement significative).
6. Statut de performance ECOG ≤ 1

7. Les patients doivent avoir une fonction organique et hématologique normale telle que définie ci-dessous :

   • Créatinine sérique ≤ 1,5 x limite supérieure de la clairance normale de la créatinine OU et collecte d'urine sur 24 h ≥ 60 ml/min.
   • ALT et AST ≤ 3x les limites supérieures de la normale.
   • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale OU chez les patients atteints du syndrome de Gilbert, une bilirubine totale ≤ 3,0.

   • Paramètres d'éligibilité hématologique (dans les 16 jours suivant le début du traitement) :

     • Nombre de granulocytes ≥ 1 500/mm3
     • Numération plaquettaire ≥ 75 000/mm3
8. Les patients doivent avoir une oxymétrie de pouls de base > 90 % à l'air ambiant au repos.

Critères d'exclusion

1. Les femmes enceintes ou les femmes qui allaitent actuellement leurs enfants sont exclues en raison de risques inconnus pour le développement d'un fœtus ou d'un nourrisson, confirmés par un test de grossesse sérique négatif avant le traitement.
2. Traitement concomitant du cancer, avec des exceptions spécifiques notées dans les critères d'inclusion.
3. Toute maladie importante qui, de l'avis de l'investigateur, peut altérer la tolérance du patient au traitement à l'étude.
4. Démence, altération de l'état mental ou tout problème psychiatrique qui empêcherait la compréhension ou l'obtention d'un consentement éclairé.
5. Maladies auto-immunes actives nécessitant un traitement. Cependant, les patients atteints de vitiligo, d'alopécie ou de maladie endocrinienne auto-immune cliniquement stable qui reçoivent une dose stable d'un traitement substitutif approprié (si un tel traitement est indiqué) sont éligibles.
6. Utilisation concomitante de stéroïdes systémiques, à l'exception des doses physiologiques de remplacement systémique de stéroïdes ou de l'utilisation locale (topique, nasale ou inhalée) de stéroïdes. Des doses pharmacologiques limitées de stéroïdes systémiques (par exemple, chez les patients présentant des exacerbations d'une maladie réactionnelle des voies respiratoires ou pour prévenir une réaction allergique au produit de contraste par voie intraveineuse ou une anaphylaxie chez les patients ayant des allergies connues au produit de contraste) sont autorisées.
7. Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude.
8. Patients présentant des métastases du système nerveux central non traitées ou un traitement local des métastases cérébrales au cours des 2 derniers mois. Les patients présentant des métastases cérébrales stables pendant 2 mois après l'intervention sont éligibles.
9. Présente une hypersensibilité sévère (≥Grade 3) au pembrolizumab ou à l'un de ses excipients ou des antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire à celle des agents utilisés dans l'étude.
10. Maladie intercurrente grave ou incontrôlée, y compris, sans toutefois s'y limiter, une infection en cours ou active, une insuffisance cardiaque congestive symptomatique, une angine de poitrine instable, une arythmie cardiaque ou une maladie psychiatrique/situations sociales qui, de l'avis de l'investigateur, limiteraient le respect des exigences de l'étude. .
11. Les patients séropositifs ne sont pas éligibles en raison du risque de diminution de la réponse immunitaire.
12. Les patients qui ne souhaitent pas utiliser une contraception adéquate (définie comme une méthode hormonale ou barrière ou l'abstinence) avant l'entrée à l'étude sont exclus. Si la patiente doit suivre une contraception adéquate, la contraception doit commencer avant l'entrée à l'étude et se poursuivre pendant 3 mois après la fin du traitement à l'étude.