Isunakinra alleen en in combinatie met Pembrolizumab bij patiënten met colorectale kanker (MSS)

Inclusiecriteria:

• 1. Onderwerpen moeten beschikken over:

  • Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum

    • Er is vastgesteld dat de tumor RAS-gemuteerd is (KRAS, NRAS of HRAS) en dat de microsatelliet stabiel is/bekwaam is in het herstellen van mismatches, zoals beoordeeld door middel van immunohistochemie (IHC) en/of polymerasekettingreactie (PCR)/next-generation sequencing (NGS) in een klinisch onderzoek. Laboratory Improvement Act (CLIA)-omgeving en met een tumormutatielast (TMB) van 10 MB of meer.

      2. Van de onderzoekspatiënten wordt vereist dat ze een meetbare ziekte hebben volgens radiografische criteria (RECIST 1.1 en iRECIST).

      3. Voorafgaande therapie: Patiënten moeten ten minste één eerdere lijn van voor de ziekte geschikte therapie voor gemetastaseerde ziekte hebben voltooid of ziekteprogressie hebben gehad (met of zonder PD-1-remmers), waarbij er geen beschikbare therapie is die waarschijnlijk klinisch voordeel oplevert of niet mogelijk is. kandidaten voor een therapie met bewezen werkzaamheid voor hun ziekte.

      4. Er moet een wash-outperiode van minimaal 2 weken zijn voor chemotherapie en/of bestralingstherapie, en een wash-outperiode van 4 weken voor immunotherapie.

      5. Patiënten moeten hersteld zijn (graad 1 of baseline) van elke klinisch significante toxiciteit die verband houdt met eerdere therapie (alopecia is bijvoorbeeld niet klinisch significant).

      6. ECOG-prestatiestatus ≤ 1 7. Patiënten moeten een normale orgaan- en hematologische functie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

    • Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van de normale OF creatinineklaring en een 24-uurs urinecollectie van ≥ 60 ml/min.
    • ALT en AST ≤ 3x de bovengrenzen van normaal.
    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal OF bij patiënten met het syndroom van Gilbert, een totaal bilirubine ≤ 3,0.

    • Hematologische geschiktheidsparameters (binnen 16 dagen na aanvang van de behandeling):

      • Aantal granulocyten ≥ 1.500/mm3
      • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3 8. Patiënten moeten bij aanvang een pulsoximetrie van > 90% hebben met kamerlucht in rust.

Uitsluitingscriteria:

1. Onderwerpen moeten het volgende hebben:

   ⦁ Histologisch of cytologisch bevestigd adenocarcinoom van de dikke darm of het rectum

   • Vastgesteld is dat de tumor RAS-gemuteerd is (KRAS, NRAS of HRAS) en dat de microsatelliet stabiel is/bekwaam is in het herstellen van mismatches, zoals beoordeeld door middel van immunohistochemie (IHC) en/of polymerasekettingreactie (PCR)/next-generation sequencing (NGS) in een Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA)-omgeving en met een tumormutatielast (TMB) van 10 MB of meer.

2. Van de onderzoekspatiënten wordt vereist dat ze een meetbare ziekte hebben op basis van radiografische criteria (RECIST 1.1 en iRECIST).
3. Voorafgaande therapie: Patiënten moeten ten minste één eerdere lijn van ziektegeschikte therapieën voor gemetastaseerde ziekte hebben voltooid of ziekteprogressie hebben gehad (met of zonder PD-1-remmers), waarbij er geen beschikbare therapie is die waarschijnlijk klinisch voordeel oplevert, of die niet in aanmerking komt voor behandeling. therapie met bewezen doeltreffendheid voor hun ziekte.
4. Er moet een wash-outperiode van minimaal 2 weken zijn voor chemotherapie en/of bestralingstherapie, en een wash-outperiode van 4 weken voor immunotherapie.
5. Patiënten moeten hersteld zijn (graad 1 of baseline) van elke klinisch significante toxiciteit die verband houdt met eerdere therapie (alopecia is bijvoorbeeld niet klinisch significant).
6. ECOG-prestatiestatus ≤ 1

7. Patiënten moeten een normale orgaan- en hematologische functie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

   • Serumcreatinine ≤ 1,5 x bovengrens van de normale OF creatinineklaring en een 24-uurs urinecollectie van ≥ 60 ml/min.
   • ALT en AST ≤ 3x de bovengrenzen van normaal.
   • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal OF bij patiënten met het syndroom van Gilbert, een totaal bilirubine ≤ 3,0.

   • Hematologische geschiktheidsparameters (binnen 16 dagen na aanvang van de behandeling):

     • Aantal granulocyten ≥ 1.500/mm3
     • Aantal bloedplaatjes ≥ 75.000/mm3
8. Patiënten moeten bij aanvang een pulsoximetrie van > 90% hebben op basis van kamerlucht in rust.

Uitsluitingscriteria

1. Zwangere vrouwen of vrouwen die momenteel borstvoeding geven aan hun kinderen zijn uitgesloten vanwege onbekende risico's voor een zich ontwikkelende foetus of zuigeling, bevestigd door een negatieve serumzwangerschapstest voorafgaand aan de behandeling.
2. Gelijktijdige behandeling van kanker, met specifieke uitzonderingen vermeld in de inclusiecriteria.
3. Elke significante ziekte die, naar de mening van de onderzoeker, de tolerantie van de patiënt voor de onderzoeksbehandeling kan aantasten.
4. Dementie, veranderde mentale toestand of enige psychiatrische aandoening die het begrijpen of geven van geïnformeerde toestemming zou belemmeren.
5. Actieve auto-immuunziekten die behandeling vereisen. Patiënten met vitiligo, alopecia of een klinisch stabiele auto-immuun-endocriene ziekte die een stabiele dosering van een geschikte vervangingstherapie ondergaan (indien een dergelijke therapie geïndiceerd is), komen echter wel in aanmerking.
6. Gelijktijdig gebruik van systemische steroïden, behalve voor fysiologische doses systemische steroïdevervanging of lokaal (topisch, nasaal of geïnhaleerd) gebruik van steroïden. Beperkte farmacologische doses systemische steroïden (bijvoorbeeld bij patiënten met exacerbaties van reactieve luchtwegaandoeningen of om intraveneuze contrastallergische reacties of anafylaxie te voorkomen bij patiënten die bekende contrastallergieën hebben) zijn toegestaan.
7. Patiënten die binnen 28 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling andere onderzoeksmiddelen krijgen.
8. Patiënten met onbehandelde metastasen van het centrale zenuwstelsel of lokale behandeling van hersenmetastasen in de afgelopen 2 maanden. Patiënten met stabiele hersenmetastasen gedurende 2 maanden na de interventie komen in aanmerking.
9. Heeft ernstige overgevoeligheid (≥graad 3) voor pembrolizumab of één van de hulpstoffen, of heeft een voorgeschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als de middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
10. Ernstige of ongecontroleerde bijkomende ziekte, inclusief, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, symptomatisch congestief hartfalen, instabiele angina pectoris, hartritmestoornissen of psychiatrische ziekten/sociale situaties die, naar de mening van de onderzoeker, de naleving van de onderzoeksvereisten zouden beperken .
11. HIV-positieve patiënten komen niet in aanmerking vanwege de mogelijkheid van een verminderde immuunrespons.
12. Patiënten die niet bereid zijn adequate anticonceptie te gebruiken (gedefinieerd als hormonale of barrièremethode of onthouding) vóór deelname aan het onderzoek, worden uitgesloten. Als de patiënt adequate anticonceptie moet gebruiken, moet de anticonceptie starten vóór aanvang van het onderzoek en gedurende 3 maanden na voltooiing van de onderzoekstherapie worden voortgezet.