Isunakinra allein und in Kombination mit Pembrolizumab bei Patienten mit Darmkrebs (MSS)

Einschlusskriterien:

• 1. Die Probanden müssen Folgendes haben:

  • Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom des Dickdarms oder des Mastdarms

    • Es wird festgestellt, dass der Tumor RAS-mutiert (KRAS, NRAS oder HRAS) und mikrosatellitenstabil/kompetent in der Fehlpaarungsreparatur ist, wie durch Immunhistochemie (IHC) und/oder Polymerasekettenreaktion (PCR)/Next-Generation-Sequenzierung (NGS) in einer klinischen Studie beurteilt Laborverbesserungsgesetz (CLIA)-Umgebung und mit einer Tumormutationslast (TMB) von 10 MB oder mehr.

      2. Die Studienpatienten müssen eine anhand radiologischer Kriterien messbare Erkrankung aufweisen (RECIST 1.1 und iRECIST).

      3. Vorherige Therapie: Die Patienten müssen mindestens eine vorherige krankheitsgerechte Therapielinie für metastasierende Erkrankungen (mit oder ohne PD-1-Inhibitoren) abgeschlossen haben oder eine Krankheitsprogression erlitten haben, wobei keine verfügbare Therapie wahrscheinlich einen klinischen Nutzen bringt oder nicht Kandidaten für eine Therapie mit nachgewiesener Wirksamkeit für ihre Krankheit.

      4. Nach einer Chemotherapie und/oder Strahlentherapie sollte eine Auswaschphase von mindestens 2 Wochen und bei einer Immuntherapie eine Auswaschphase von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.

      5. Die Patienten müssen sich von jeder klinisch signifikanten Toxizität im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie erholt haben (Grad 1 oder Ausgangswert) (z. B. ist Alopezie klinisch nicht signifikant).

      6. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1 7. Die Patienten müssen eine normale Organ- und hämatologische Funktion wie unten definiert haben:

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance und eine 24-Stunden-Urinsammlung von ≥ 60 ml/min.
    • ALT und AST ≤ 3x die Obergrenzen des Normalwerts.
    • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts ODER bei Patienten mit Gilbert-Syndrom ein Gesamtbilirubin ≤ 3,0.

    • Hämatologische Zulassungsparameter (innerhalb von 16 Tagen nach Therapiebeginn):

      • Granulozytenzahl ≥ 1.500/mm3
      • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3 8. Patienten müssen eine Grundpulsoximetrie von > 90 % der Raumluft in Ruhe haben.

Ausschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen Folgendes haben:

   ⦁ Histologisch oder zytologisch bestätigtes Adenokarzinom des Dickdarms oder des Mastdarms

   • Es wird festgestellt, dass der Tumor RAS-mutiert (KRAS, NRAS oder HRAS) und mikrosatellitenstabil/kompetent in der Fehlpaarungsreparatur ist, wie durch Immunhistochemie (IHC) und/oder Polymerasekettenreaktion (PCR)/Next-Generation-Sequenzierung (NGS) in a beurteilt Umgebung des Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) und mit einer Tumormutationslast (TMB) von 10 MB oder mehr.

2. Die Studienpatienten müssen anhand radiologischer Kriterien (RECIST 1.1 und iRECIST) eine messbare Erkrankung aufweisen.
3. Vorherige Therapie: Die Patienten müssen mindestens eine vorherige krankheitsgerechte Therapielinie für metastasierende Erkrankungen (mit oder ohne PD-1-Inhibitoren) abgeschlossen haben oder eine Krankheitsprogression erlitten haben, ohne dass eine verfügbare Therapie wahrscheinlich einen klinischen Nutzen bringt oder für die sie nicht in Frage kommt Therapie mit nachgewiesener Wirksamkeit für ihre Krankheit.
4. Nach einer Chemotherapie und/oder Strahlentherapie sollte eine Auswaschphase von mindestens 2 Wochen und bei einer Immuntherapie eine Auswaschphase von mindestens 4 Wochen eingehalten werden.
5. Die Patienten müssen sich von jeder klinisch signifikanten Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Therapie erholt haben (Grad 1 oder Ausgangswert) (z. B. ist Alopezie klinisch nicht signifikant).
6. ECOG-Leistungsstatus ≤ 1

7. Die Patienten müssen über eine normale Organ- und hämatologische Funktion verfügen, wie unten definiert:

   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts ODER Kreatinin-Clearance und eine 24-Stunden-Urinsammlung von ≥ 60 ml/min.
   • ALT und AST ≤ 3x die Obergrenzen des Normalwerts.
   • Gesamtbilirubin ≤ 1,5 x Obergrenze des Normalwerts ODER bei Patienten mit Gilbert-Syndrom ein Gesamtbilirubin ≤ 3,0.

   • Hämatologische Zulassungsparameter (innerhalb von 16 Tagen nach Therapiebeginn):

     • Granulozytenzahl ≥ 1.500/mm3
     • Thrombozytenzahl ≥ 75.000/mm3
8. Patienten müssen eine Grundpulsoximetrie von > 90 % der Raumluft im Ruhezustand haben.

Ausschlusskriterien

1. Schwangere Frauen oder Frauen, die derzeit ihre Kinder stillen, sind aufgrund unbekannter Risiken für einen sich entwickelnden Fötus oder Säugling, bestätigt durch einen negativen Serumschwangerschaftstest vor der Behandlung, von der Teilnahme ausgeschlossen.
2. Gleichzeitige Behandlung von Krebs, mit spezifischen Ausnahmen, die in den Einschlusskriterien aufgeführt sind.
3. Jede signifikante Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfarztes die Verträglichkeit des Studienmedikaments durch den Patienten beeinträchtigen könnte.
4. Demenz, veränderter Geisteszustand oder jede psychiatrische Erkrankung, die das Verständnis oder die Erteilung einer Einwilligung nach Aufklärung verbieten würde.
5. Aktive Autoimmunerkrankungen, die einer Behandlung bedürfen. Allerdings sind Patienten mit Vitiligo, Alopezie oder einer klinisch stabilen autoimmunen endokrinen Erkrankung, die eine stabile Dosierung einer geeigneten Ersatztherapie erhalten (sofern eine solche Therapie angezeigt ist), berechtigt.
6. Gleichzeitige Anwendung systemischer Steroide, mit Ausnahme physiologischer Dosen des systemischen Steroidersatzes oder der lokalen (topischen, nasalen oder inhalativen) Steroidanwendung. Begrenzte pharmakologische Dosen systemischer Steroide (z. B. bei Patienten mit Exazerbationen einer reaktiven Atemwegserkrankung oder zur Vorbeugung einer intravenösen Kontrastmittelallergie oder Anaphylaxie bei Patienten mit bekannten Kontrastmittelallergien) sind zulässig.
7. Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung andere Prüfpräparate erhalten.
8. Patienten mit unbehandelten Metastasen des Zentralnervensystems oder lokaler Behandlung von Hirnmetastasen innerhalb der letzten 2 Monate. Teilnahmeberechtigt sind Patienten mit stabilen Hirnmetastasen für 2 Monate nach der Intervention.
9. Hat eine schwere Überempfindlichkeit (≥ Grad 3) gegen Pembrolizumab oder einen seiner Hilfsstoffe oder eine Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie die in der Studie verwendeten Wirkstoffe zurückzuführen sind.
10. Schwere oder unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, symptomatische Herzinsuffizienz, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die nach Ansicht des Prüfarztes die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden .
11. HIV-positive Patienten sind wegen der Möglichkeit einer verminderten Immunantwort nicht teilnahmeberechtigt.
12. Patienten, die nicht bereit sind, vor Studienbeginn eine angemessene Empfängnisverhütung (definiert als Hormon- oder Barrieremethode oder Abstinenz) anzuwenden, werden ausgeschlossen. Wenn der Patient eine angemessene Empfängnisverhütung durchführen muss, muss die Empfängnisverhütung vor Studienbeginn beginnen und bis zu 3 Monate nach Abschluss der Studientherapie fortgesetzt werden.