Isunakinra solo y en combinación con pembrolizumab en pacientes con cáncer colorrectal (MSS)

Criterios de inclusión:

• 1. Los sujetos deberán tener:

  • Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológica o citológicamente

    • Se determina que el tumor tiene una mutación RAS (KRAS, NRAS o HRAS) y un microsatélite estable/competente en la reparación de errores de coincidencia, según lo evaluado mediante inmunohistoquímica (IHC) y/o reacción en cadena de la polimerasa (PCR)/secuenciación de próxima generación (NGS) en un estudio clínico. Entorno de la Ley de Mejora de Laboratorios (CLIA) y con una carga mutacional tumoral (TMB) de 10 MB o más.

      2. Los pacientes del estudio deben tener una enfermedad medible según criterios radiológicos (RECIST 1.1 e iRECIST).

      3. Terapia previa: los pacientes deben haber completado o haber tenido progresión de la enfermedad en al menos una línea previa de terapia apropiada para la enfermedad metastásica (con o sin inhibidores de PD-1), sin ninguna terapia disponible que pueda brindar beneficio clínico, o no ser candidatos a terapia de eficacia comprobada para su enfermedad.

      4. Debe haber un período de lavado mínimo de 2 semanas para la quimioterapia y/o radioterapia, y un período de lavado de 4 semanas para la inmunoterapia.

      5. Los pacientes deben haberse recuperado (grado 1 o valor inicial) de cualquier toxicidad clínicamente significativa asociada con terapia previa (por ejemplo, la alopecia no es clínicamente significativa).

      6. Estado funcional ECOG ≤ 1 7. Los pacientes deben tener una función orgánica y hematológica normal como se define a continuación:

    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x el límite superior normal O aclaramiento de creatinina y recolección de orina de 24 h ≥ 60 ml/min.
    • ALT y AST ≤ 3 veces los límites superiores de lo normal.
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal O en pacientes con síndrome de Gilbert, una bilirrubina total ≤ 3,0.

    • Parámetros de elegibilidad hematológicos (dentro de los 16 días posteriores al inicio de la terapia):

      • Recuento de granulocitos ≥ 1.500/mm3
      • Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm3 8. Los pacientes deben tener una oximetría de pulso inicial> 90% en aire ambiente en reposo.

Criterios de exclusión:

1. Los sujetos deben tener:

   ⦁ Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológica o citológicamente

   • Se determina que el tumor tiene una mutación de RAS (KRAS, NRAS o HRAS) y un microsatélite estable/competente en la reparación de errores de coincidencia, según lo evaluado mediante inmunohistoquímica (IHC) y/o reacción en cadena de la polimerasa (PCR)/secuenciación de próxima generación (NGS) en un Entorno de la Ley de Mejora de Laboratorios Clínicos (CLIA) y con una carga mutacional tumoral (TMB) de 10 MB o más.

2. Se requiere que los pacientes del estudio tengan una enfermedad medible según criterios radiológicos (RECIST 1.1 e iRECIST).
3. Terapia previa: los pacientes deben haber completado o haber tenido progresión de la enfermedad en al menos una línea previa de terapia apropiada para la enfermedad metastásica (con o sin inhibidores de PD-1), sin ninguna terapia disponible que pueda brindar beneficio clínico, o no ser candidatos para terapia de eficacia probada para su enfermedad.
4. Debe haber un período de lavado mínimo de 2 semanas para la quimioterapia y/o radioterapia, y un período de lavado de 4 semanas para la inmunoterapia.
5. Los pacientes deben haberse recuperado (grado 1 o valor inicial) de cualquier toxicidad clínicamente significativa asociada con una terapia previa (por ejemplo, la alopecia no es clínicamente significativa).
6. Estado funcional ECOG ≤ 1

7. Los pacientes deben tener una función hematológica y orgánica normal como se define a continuación:

   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x el límite superior normal O aclaramiento de creatinina y recolección de orina de 24 h ≥ 60 ml/min.
   • ALT y AST ≤ 3 veces los límites superiores de lo normal.
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior normal O en pacientes con síndrome de Gilbert, una bilirrubina total ≤ 3,0.

   • Parámetros de elegibilidad hematológicos (dentro de los 16 días posteriores al inicio de la terapia):

     • Recuento de granulocitos ≥ 1.500/mm3
     • Recuento de plaquetas ≥ 75.000/mm3
8. Los pacientes deben tener una oximetría de pulso inicial> 90% con aire ambiente en reposo.

Criterios de exclusión

1. Las mujeres embarazadas o las mujeres que actualmente amamantan a sus hijos están excluidas debido a riesgos desconocidos para el feto o el bebé en desarrollo, confirmados mediante una prueba de embarazo en suero negativa previa al tratamiento.
2. Tratamiento concurrente para el cáncer, con excepciones específicas señaladas en los criterios de inclusión.
3. Cualquier enfermedad significativa que, en opinión del investigador, pueda afectar la tolerancia del paciente al tratamiento del estudio.
4. Demencia, estado mental alterado o cualquier condición psiquiátrica que prohibiría la comprensión o prestación del consentimiento informado.
5. Enfermedades autoinmunes activas que requieren tratamiento. Sin embargo, son elegibles los pacientes con vitíligo, alopecia o enfermedad endocrina autoinmune clínicamente estable que reciben una dosis estable de una terapia de reemplazo adecuada (si dicha terapia está indicada).
6. Uso concurrente de esteroides sistémicos, excepto dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides sistémicos o uso de esteroides locales (tópicos, nasales o inhalados). Se permiten dosis farmacológicas limitadas de esteroides sistémicos (p. ej., en pacientes con exacerbaciones de enfermedad reactiva de las vías respiratorias o para prevenir reacciones alérgicas al contraste intravenoso o anafilaxia en pacientes que tienen alergias conocidas al contraste).
7. Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente en investigación dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
8. Pacientes con metástasis en el sistema nervioso central no tratadas o tratamiento local de metástasis cerebrales en los últimos 2 meses. Son elegibles los pacientes con metástasis cerebral estable durante los 2 meses posteriores a la intervención.
9. Tiene hipersensibilidad grave (≥Grado 3) al pembrolizumab o cualquiera de sus excipientes o antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes utilizados en el estudio.
10. Enfermedad intercurrente grave o no controlada que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedades psiquiátricas/situaciones sociales que, en opinión del investigador, limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio. .
11. Los pacientes VIH positivos no son elegibles debido a la posibilidad de una respuesta inmune disminuida.
12. Se excluyen los pacientes que no deseen utilizar un método anticonceptivo adecuado (definido como método hormonal o de barrera o abstinencia) antes del ingreso al estudio. Si la paciente necesita utilizar un método anticonceptivo adecuado, la anticoncepción debe comenzar antes del ingreso al estudio y continuar durante 3 meses después de completar la terapia del estudio.