Isunakinra w monoterapii i w skojarzeniu z pembrolizumabem u pacjentów z rakiem jelita grubego (MSS)

Kryteria włączenia:

• 1. Przedmioty muszą posiadać:

  • Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy

    • Ustalono, że guz ma mutację w obrębie genu RAS (KRAS, NRAS lub HRAS) i jest stabilny mikrosatelitarnie/biegły w naprawie niedopasowań, jak ocenia się za pomocą immunohistochemii (IHC) i/lub reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)/sekwencjonowania nowej generacji (NGS) w badaniu klinicznym Laboratorium Improvement Act (CLIA) i obciążenie mutacjami nowotworu (TMB) wynoszące 10 MB lub więcej.

      2. Od pacjentów objętych badaniem wymaga się, aby choroba była mierzalna według kryteriów radiograficznych (RECIST 1.1 i iRECIST).

      3. Wcześniejsza terapia: Pacjenci muszą ukończyć lub mieć progresję choroby w ramach co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia choroby przerzutowej dostosowanej do choroby (z inhibitorami PD-1 lub bez nich), bez dostępnej terapii, która prawdopodobnie przyniesie korzyść kliniczną lub nie będzie kandydatów do terapii o udowodnionej skuteczności w leczeniu ich choroby.

      4. Okres wymywania z chemioterapii i/lub radioterapii powinien wynosić co najmniej 2 tygodnie, a w przypadku immunoterapii – 4 tygodnie.

      5. Pacjenci muszą wyzdrowieć (stopień 1 lub wartość wyjściowa) po jakiejkolwiek klinicznie istotnej toksyczności związanej z wcześniejszą terapią (np. łysienie nie jest klinicznie istotne).

      6. Stan sprawności ECOG ≤ 1 7. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i układu krwiotwórczego, jak zdefiniowano poniżej:

    • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy LUB klirens kreatyniny i 24-godzinna zbiórka moczu ≥ 60 ml/min.
    • ALT i AST ≤ 3x górna granica normy.
    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy OR u pacjentów z zespołem Gilberta, bilirubina całkowita ≤ 3,0.

    • Hematologiczne parametry kwalifikacyjne (w ciągu 16 dni od rozpoczęcia terapii):

      • Liczba granulocytów ≥ 1500/mm3
      • Liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3 8. Wyjściowy wynik pulsoksymetrii u pacjentów musi wynosić > 90% w spoczynkowym powietrzu pokojowym.

Kryteria wykluczenia:

1. Przedmioty muszą posiadać:

   ⦁ Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony gruczolakorak okrężnicy lub odbytnicy

   • Ustalono, że guz ma mutację w obrębie genu RAS (KRAS, NRAS lub HRAS) i jest stabilny mikrosatelitarnie/biegły w naprawie niedopasowań, jak ocenia się za pomocą immunohistochemii (IHC) i/lub reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR)/sekwencjonowania nowej generacji (NGS) w w środowisku Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) i obciążeniu mutacjami nowotworu (TMB) wynoszącym 10 MB lub więcej.

2. Od pacjentów objętych badaniem wymaga się, aby choroba była mierzalna według kryteriów radiograficznych (RECIST 1.1 i iRECIST).
3. Wcześniejsza terapia: Pacjenci muszą ukończyć lub mieć progresję choroby w ramach co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia choroby przerzutowej dostosowanej do choroby (z inhibitorami PD-1 lub bez nich), bez dostępnej terapii, która prawdopodobnie przyniesie korzyści kliniczne, lub nie mogą być kandydatami do leczenia. terapii o udowodnionej skuteczności w leczeniu ich choroby.
4. Powinien istnieć co najmniej 2-tygodniowy okres wymywania z chemioterapii i/lub radioterapii oraz 4-tygodniowy okres wymywania z immunoterapii.
5. Pacjenci muszą wyzdrowieć (stopień 1. lub wartość wyjściowa) po jakiejkolwiek klinicznie istotnej toksyczności związanej z wcześniejszą terapią (np. łysienie nie jest klinicznie istotne).
6. Stan sprawności ECOG ≤ 1

7. Pacjenci muszą mieć prawidłową czynność narządów i układu krwiotwórczego, jak zdefiniowano poniżej:

   • Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 x górna granica normy LUB klirens kreatyniny i 24-godzinna zbiórka moczu ≥ 60 ml/min.
   • ALT i AST ≤ 3x górna granica normy.
   • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy OR u pacjentów z zespołem Gilberta, bilirubina całkowita ≤ 3,0.

   • Hematologiczne parametry kwalifikacyjne (w ciągu 16 dni od rozpoczęcia terapii):

     • Liczba granulocytów ≥ 1500/mm3
     • Liczba płytek krwi ≥ 75 000/mm3
8. Pacjenci muszą mieć wyjściowy wynik pulsoksymetrii > 90% w spoczynkowym powietrzu pokojowym.

Kryteria wykluczenia

1. Kobiety w ciąży lub kobiety obecnie karmiące piersią są wykluczone ze względu na nieznane ryzyko dla rozwijającego się płodu lub niemowlęcia, potwierdzone ujemnym wynikiem testu ciążowego w surowicy przed leczeniem.
2. Jednoczesne leczenie raka, z konkretnymi wyjątkami wymienionymi w kryteriach włączenia.
3. Każda istotna choroba, która w opinii badacza może upośledzać tolerancję pacjenta na badane leczenie.
4. Demencja, zmieniony stan psychiczny lub jakikolwiek stan psychiczny uniemożliwiający zrozumienie lub wyrażenie świadomej zgody.
5. Aktywne choroby autoimmunologiczne wymagające leczenia. Jednakże do badania kwalifikują się pacjenci z bielactwem nabytym, łysieniem lub klinicznie stabilną autoimmunologiczną chorobą endokrynologiczną, którzy przyjmują stałą dawkę odpowiedniej terapii zastępczej (jeśli taka terapia jest wskazana).
6. Jednoczesne stosowanie steroidów o działaniu ogólnoustrojowym, z wyjątkiem fizjologicznych dawek ogólnoustrojowych zastępczych steroidów lub miejscowego stosowania steroidów (miejscowo, donosowo lub wziewnie). Dopuszczalne jest stosowanie ograniczonych dawek farmakologicznych steroidów o działaniu ogólnoustrojowym (np. u pacjentów z zaostrzeniem reaktywnej choroby dróg oddechowych lub w celu zapobiegania reakcji alergicznej na kontrast dożylny lub anafilaksji u pacjentów, u których stwierdzono alergię na kontrast).
7. Pacjenci, którzy otrzymują jakikolwiek inny badany lek w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem.
8. Pacjenci z nieleczonymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego lub miejscowym leczeniem przerzutów do mózgu w ciągu ostatnich 2 miesięcy. Do badania kwalifikują się pacjenci ze stabilnymi przerzutami do mózgu utrzymującymi się przez 2 miesiące po interwencji.
9. Czy u pacjenta występuje ciężka nadwrażliwość (≥stopnia 3) na pembrolizumab lub którąkolwiek substancję pomocniczą lub reakcje alergiczne w wywiadzie przypisywane związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do środków stosowanych w badaniu.
10. Poważna lub niekontrolowana choroba współistniejąca, w tym między innymi trwająca lub aktywna infekcja, objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które w opinii badacza ograniczałyby zgodność z wymogami badania .
11. Pacjenci zakażeni wirusem HIV nie kwalifikują się do badania ze względu na możliwość osłabienia odpowiedzi immunologicznej.
12. Wyklucza się pacjentów, którzy nie chcą stosować odpowiedniej antykoncepcji (określanej jako metoda hormonalna, barierowa lub abstynencja) przed przystąpieniem do badania. Jeżeli pacjentka musi stosować odpowiednią antykoncepcję, należy ją rozpocząć przed przystąpieniem do badania i kontynuować przez 3 miesiące po zakończeniu terapii objętej badaniem.