Isunakinra alene og i kombination med Pembrolizumab hos patienter med kolorektal cancer (MSS)

Inklusionskriterier:

• 1. Emner skal have:

  • Histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i tyktarmen eller endetarmen

    • Tumor er bestemt til at være RAS-muteret (KRAS, NRAS eller HRAS) og mikrosatellit stabil/dygtig i mismatch reparation, som vurderet ved immunhistokemi (IHC) og/eller polymerasekædereaktion (PCR)/næste generation sekventering (NGS) i en klinisk Laboratory Improvement Act (CLIA) miljø og med en tumormutationsbyrde (TMB) på 10 MB eller mere.

      2. Det kræves, at undersøgelsespatienterne har målbar sygdom ud fra radiografiske kriterier (RECIST 1.1 og iRECIST).

      3. Forudgående terapi: Patienter skal have gennemført eller haft sygdomsprogression på mindst én tidligere linje af sygdomsegnet behandling for metastatisk sygdom (med eller uden PD-1-hæmmere), uden tilgængelig terapi, der sandsynligvis vil give klinisk fordel, eller ikke være kandidater til terapi med dokumenteret effekt for deres sygdom.

      4. Der bør være minimum 2 ugers udvaskningsperiode fra kemoterapi og/eller strålebehandling, og 4 ugers udvaskningsperiode for immunterapi.

      5. Patienter skal være kommet sig (grad 1 eller baseline) fra enhver klinisk signifikant toksicitet forbundet med tidligere behandling (f.eks. er alopeci ikke klinisk signifikant).

      6. ECOG præstationsstatus ≤ 1 7. Patienter skal have normal organ- og hæmatologisk funktion som defineret nedenfor:

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal ELLER kreatininclearance og en 24-timers urinopsamling på ≥ 60 ml/min.
    • ALT og AST ≤ 3x de øvre grænser for normalen.
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal OR hos patienter med Gilberts syndrom, en total bilirubin ≤ 3,0.

    • Hæmatologiske egnethedsparametre (inden for 16 dage efter start af terapi):

      • Granulocyttal ≥ 1.500/mm3
      • Blodpladetal ≥ 75.000/mm3 8. Patienter skal have baseline pulsoximetri > 90 % på rumluft i hvile.

Ekskluderingskriterier:

1. Emner skal have:

   ⦁ Histologisk eller cytologisk bekræftet adenocarcinom i tyktarmen eller endetarmen

   • Tumor er bestemt til at være RAS-muteret (KRAS, NRAS eller HRAS) og mikrosatellit stabil/dygtig i mismatch reparation, som vurderet ved immunhistokemi (IHC) og/eller polymerasekædereaktion (PCR)/næste generation sekventering (NGS) i en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) miljø og med en tumormutationsbyrde (TMB) på 10 MB eller mere.

2. Undersøgelsespatienterne skal have målbar sygdom ved radiografiske kriterier (RECIST 1.1 og iRECIST).
3. Tidligere behandling: Patienter skal have gennemført eller haft sygdomsprogression på mindst én tidligere linje af sygdomsegnet behandling for metastatisk sygdom (med eller uden PD-1-hæmmere), uden tilgængelig terapi, der sandsynligvis vil give kliniske fordele, eller ikke være kandidater til terapi med dokumenteret effekt på deres sygdom.
4. Der bør være minimum 2 ugers udvaskningsperiode fra kemoterapi og/eller strålebehandling, og 4 ugers udvaskningsperiode for immunterapi.
5. Patienterne skal være kommet sig (grad 1 eller baseline) fra enhver klinisk signifikant toksicitet forbundet med tidligere behandling (f.eks. er alopeci ikke klinisk signifikant).
6. ECOG-ydeevnestatus ≤ 1

7. Patienter skal have normal organ- og hæmatologisk funktion som defineret nedenfor:

   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal ELLER kreatininclearance og en 24-timers urinopsamling på ≥ 60 ml/min.
   • ALT og AST ≤ 3x de øvre grænser for normalen.
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre grænse for normal OR hos patienter med Gilberts syndrom, en total bilirubin ≤ 3,0.

   • Hæmatologiske egnethedsparametre (inden for 16 dage efter start af terapi):

     • Granulocyttal ≥ 1.500/mm3
     • Blodpladeantal ≥ 75.000/mm3
8. Patienter skal have baseline pulsoximetri > 90 % på rumluft i hvile.

Eksklusionskriterier

1. Gravide kvinder eller kvinder, der i øjeblikket ammer deres børn, er udelukket på grund af ukendte risici for et udviklende foster eller spædbarn, bekræftet af negativ serumgraviditetstest før behandling.
2. Samtidig behandling for cancer, med specifikke undtagelser anført i inklusionskriterier.
3. Enhver væsentlig sygdom, der efter investigators mening kan forringe patientens tolerance over for undersøgelsesbehandling.
4. Demens, ændret mental status eller enhver psykiatrisk tilstand, der ville forbyde forståelsen eller afgivelsen af ​​informeret samtykke.
5. Aktive autoimmune sygdomme, der kræver behandling. Patienter med vitiligo, alopeci eller klinisk stabil autoimmun endokrin sygdom, som er i stabil dosering af passende erstatningsterapi (hvis en sådan behandling er indiceret), er dog kvalificerede.
6. Samtidig brug af systemiske steroider, bortset fra fysiologiske doser af systemisk steroiderstatning eller lokal (topisk, nasal eller inhaleret) steroidbrug. Begrænsede farmakologiske doser af systemiske steroider (f.eks. hos patienter med eksacerbationer af reaktiv luftvejssygdom eller for at forhindre intravenøs kontrastallergisk reaktion eller anafylaksi hos patienter, der har kendt kontrastallergi) er tilladt.
7. Patienter, der får andre forsøgsmidler inden for 28 dage før start af undersøgelsesbehandling.
8. Patienter med ubehandlede metastaser i centralnervesystemet eller lokal behandling af hjernemetastaser inden for de sidste 2 måneder. Patienter med stabil hjernemetastaser i 2 måneder efter intervention er kvalificerede.
9. Har svær overfølsomhed (≥grad 3) over for pembrolizumab eller et eller flere af dets hjælpestoffer eller en historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser af lignende kemisk eller biologisk sammensætning som de midler, der blev brugt i undersøgelsen.
10. Alvorlig eller ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, symptomatisk kongestiv hjertesvigt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der efter investigatorens mening ville begrænse overholdelse af undersøgelseskravene .
11. HIV-positive patienter er ikke berettigede på grund af potentialet for nedsat immunrespons.
12. Patienter, der ikke er villige til at bruge passende prævention (defineret som hormon- eller barrieremetode eller afholdenhed) før studiestart er udelukket. Hvis patienten skal have tilstrækkelig prævention, skal prævention starte før studiestart og fortsætte i 3 måneder efter afslutning af studieterapi.