Isunakinra sozinho e em combinação com pembrolizumabe em pacientes com câncer colorretal (MSS)

Critérios de inclusão:

• 1. Os sujeitos deverão possuir:

  • Adenocarcinoma do cólon ou reto confirmado histologicamente ou citologicamente

    • O tumor é determinado como tendo mutação RAS (KRAS, NRAS ou HRAS) e microssatélites estáveis/proficientes no reparo de incompatibilidades, conforme avaliado por imuno-histoquímica (IHC) e/ou reação em cadeia da polimerase (PCR)/sequenciamento de próxima geração (NGS) em uma clínica Ambiente Laboratory Improvement Act (CLIA) e com carga mutacional tumoral (TMB) de 10 MB ou mais.

      2. Os pacientes do estudo devem ter doença mensurável por critérios radiográficos (RECIST 1.1 e iRECIST).

      3. Terapia anterior: os pacientes devem ter concluído ou ter progressão da doença em pelo menos uma linha anterior de terapia apropriada para doença metastática (com ou sem inibidores PD-1), sem terapia disponível que provavelmente traga benefício clínico, ou não seja candidatos a terapia de eficácia comprovada para sua doença.

      4. Deve haver um período de eliminação mínimo de 2 semanas para quimioterapia e/ou radioterapia e um período de eliminação de 4 semanas para imunoterapia.

      5. Os pacientes devem ter se recuperado (grau 1 ou linha de base) de qualquer toxicidade clinicamente significativa associada à terapia anterior (por exemplo, alopecia não é clinicamente significativa).

      6. Status de desempenho ECOG ≤ 1 7. Os pacientes devem ter órgãos normais e função hematológica conforme definido abaixo:

    • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal OU depuração de creatinina e coleta de urina de 24 horas ≥ 60 mL/min.
    • ALT e AST ≤ 3x os limites superiores do normal.
    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal OU em pacientes com síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤ 3,0.

    • Parâmetros de elegibilidade hematológica (dentro de 16 dias após o início da terapia):

      • Contagem de granulócitos ≥ 1.500/mm3
      • Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm3 8. Os pacientes devem ter oximetria de pulso basal > 90% em ar ambiente em repouso.

Critérios de exclusão:

1. Os assuntos devem ter:

   ⦁ Adenocarcinoma do cólon ou reto confirmado histologicamente ou citologicamente

   • O tumor é determinado como tendo mutação RAS (KRAS, NRAS ou HRAS) e microssatélites estáveis/proficientes no reparo de incompatibilidades, conforme avaliado por imuno-histoquímica (IHC) e/ou reação em cadeia da polimerase (PCR)/sequenciamento de próxima geração (NGS) em um Ambiente Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) e com carga mutacional tumoral (TMB) de 10 MB ou mais.

2. Os pacientes do estudo devem ter doença mensurável por critérios radiográficos (RECIST 1.1 e iRECIST).
3. Terapia anterior: os pacientes devem ter completado ou ter tido progressão da doença em pelo menos uma linha anterior de terapia apropriada para doença metastática (com ou sem inibidores de PD-1), sem terapia disponível que possa trazer benefício clínico, ou não ser candidatos a terapêutica de eficácia comprovada para a sua doença.
4. Deve haver um período de eliminação mínimo de 2 semanas para quimioterapia e/ou radioterapia e um período de eliminação de 4 semanas para imunoterapia.
5. Os pacientes devem ter se recuperado (grau 1 ou linha de base) de qualquer toxicidade clinicamente significativa associada à terapia anterior (por exemplo, alopecia não é clinicamente significativa).
6. Status de desempenho ECOG ≤ 1

7. Os pacientes devem ter órgãos e função hematológica normais, conforme definido abaixo:

   • Creatinina sérica ≤ 1,5 x limite superior do normal OU depuração de creatinina e coleta de urina de 24 horas ≥ 60 mL/min.
   • ALT e AST ≤ 3x os limites superiores do normal.
   • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal OU em pacientes com síndrome de Gilbert, bilirrubina total ≤ 3,0.

   • Parâmetros de elegibilidade hematológica (dentro de 16 dias após o início da terapia):

     • Contagem de granulócitos ≥ 1.500/mm3
     • Contagem de plaquetas ≥ 75.000/mm3
8. Os pacientes devem ter oximetria de pulso basal > 90% em ar ambiente em repouso.

Critérios de exclusão

1. Mulheres grávidas ou mulheres que atualmente amamentam seus filhos são excluídas devido a riscos desconhecidos para o feto ou bebê em desenvolvimento, confirmados por teste de gravidez sérico pré-tratamento negativo.
2. Tratamento simultâneo para câncer, com exceções específicas anotadas nos critérios de inclusão.
3. Qualquer doença significativa que, na opinião do investigador, possa prejudicar a tolerância do paciente ao tratamento do estudo.
4. Demência, estado mental alterado ou qualquer condição psiquiátrica que proíba a compreensão ou prestação de consentimento informado.
5. Doenças autoimunes ativas que requerem tratamento. No entanto, pacientes com vitiligo, alopecia ou doença endócrina autoimune clinicamente estável que estão em dosagem estável de terapia de reposição apropriada (se tal terapia for indicada) são elegíveis.
6. Uso concomitante de esteroides sistêmicos, exceto para doses fisiológicas de reposição sistêmica de esteroides ou uso local de esteroides (tópico, nasal ou inalado). Doses farmacológicas limitadas de esteróides sistêmicos (por exemplo, em pacientes com exacerbações de doença reativa das vias aéreas ou para prevenir reação alérgica ao contraste intravenoso ou anafilaxia em pacientes com alergias conhecidas ao contraste) são permitidas.
7. Pacientes que estão recebendo quaisquer outros agentes em investigação dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
8. Pacientes com metástases no sistema nervoso central não tratadas ou tratamento local de metástases cerebrais nos últimos 2 meses. Pacientes com metástase cerebral estável por 2 meses após a intervenção são elegíveis.
9. Tem hipersensibilidade grave (≥Grau 3) ao pembrolizumabe ou qualquer um de seus excipientes ou histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante aos agentes utilizados no estudo.
10. Doença intercorrente grave ou não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina de peito instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que, na opinião do investigador, limitariam o cumprimento dos requisitos do estudo .
11. Pacientes HIV positivos não são elegíveis devido ao potencial de diminuição da resposta imunológica.
12. Pacientes que não desejam usar contracepção adequada (definida como método hormonal ou de barreira ou abstinência) antes da entrada no estudo são excluídos. Se a paciente precisar tomar contracepção adequada, a contracepção deve começar antes da entrada no estudo e continuar por 3 meses após a conclusão da terapia do estudo.