Isunakinra alene og i kombinasjon med Pembrolizumab hos pasienter med kolorektal kreft (MSS)

Inkluderingskriterier:

• 1. Emner må ha:

  • Histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen

    • Tumor er bestemt til å være RAS-mutert (KRAS, NRAS eller HRAS) og mikrosatellitt stabil/dyktig i mismatch reparasjon, vurdert ved immunhistokjemi (IHC) og/eller polymerasekjedereaksjon (PCR)/neste generasjons sekvensering (NGS) i en klinisk Laboratory Improvement Act (CLIA) miljø og med en tumormutasjonsbyrde (TMB) på 10 MB eller mer.

      2. Studiepasientene er pålagt å ha målbar sykdom etter radiografiske kriterier (RECIST 1.1 og iRECIST).

      3. Tidligere behandling: Pasienter må ha fullført eller hatt sykdomsprogresjon på minst én tidligere linje med sykdomsegnet behandling for metastatisk sykdom (med eller uten PD-1-hemmere), uten tilgjengelig terapi som sannsynligvis vil gi klinisk fordel, eller ikke være kandidater for terapi med bevist effekt for deres sykdom.

      4. Det bør være minimum 2 ukers utvaskingsperiode fra kjemoterapi og/eller strålebehandling, og 4 ukers utvaskingsperiode for immunterapi.

      5. Pasienter må ha kommet seg (grad 1 eller baseline) fra enhver klinisk signifikant toksisitet assosiert med tidligere behandling (for eksempel er alopecia ikke klinisk signifikant).

      6. ECOG-ytelsesstatus ≤ 1 7. Pasienter må ha normal organ- og hematologisk funksjon som definert nedenfor:

    • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grense for normal ELLER kreatininclearance og en 24-timers urinsamling på ≥ 60 ml/min.
    • ALT og AST ≤ 3x øvre grense for normalen.
    • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre grense for normal OR hos pasienter med Gilberts syndrom, totalt bilirubin ≤ 3,0.

    • Hematologiske kvalifikasjonsparametere (innen 16 dager etter start av terapi):

      • Granulocyttantall ≥ 1500/mm3
      • Blodplateantall ≥ 75 000/mm3 8. Pasienter må ha baseline pulsoksymetri > 90 % på romluft i hvile.

Ekskluderingskriterier:

1. Fagene må ha:

   ⦁ Histologisk eller cytologisk bekreftet adenokarsinom i tykktarmen eller endetarmen

   • Tumor er fastslått å være RAS-mutert (KRAS, NRAS eller HRAS) og mikrosatellitt stabil/dyktig i mismatch reparasjon, vurdert ved immunhistokjemi (IHC) og/eller polymerasekjedereaksjon (PCR)/neste generasjons sekvensering (NGS) i en Clinical Laboratory Improvement Act (CLIA) miljø og med en tumormutasjonsbyrde (TMB) på 10 MB eller mer.

2. Studiepasientene er pålagt å ha målbar sykdom etter radiografiske kriterier (RECIST 1.1 og iRECIST).
3. Tidligere behandling: Pasienter må ha fullført eller hatt sykdomsprogresjon på minst én tidligere linje med sykdomsegnet behandling for metastatisk sykdom (med eller uten PD-1-hemmere), uten tilgjengelig terapi som sannsynligvis vil gi klinisk fordel, eller ikke være kandidater for terapi med bevist effekt for deres sykdom.
4. Det bør være minimum 2 ukers utvaskingsperiode fra kjemoterapi og/eller strålebehandling, og 4 ukers utvaskingsperiode for immunterapi.
5. Pasienter må ha kommet seg (grad 1 eller baseline) fra enhver klinisk signifikant toksisitet assosiert med tidligere behandling (for eksempel er alopecia ikke klinisk signifikant).
6. ECOG-ytelsesstatus ≤ 1

7. Pasienter må ha normal organ- og hematologisk funksjon som definert nedenfor:

   • Serumkreatinin ≤ 1,5 x øvre grense for normal ELLER kreatininclearance og en 24-timers urinsamling på ≥ 60 ml/min.
   • ALT og AST ≤ 3x øvre grense for normalen.
   • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre grense for normal OR hos pasienter med Gilberts syndrom, totalt bilirubin ≤ 3,0.

   • Hematologiske kvalifikasjonsparametere (innen 16 dager etter start av terapi):

     • Granulocyttantall ≥ 1500/mm3
     • Blodplateantall ≥ 75.000/mm3
8. Pasienter må ha baseline pulsoksymetri > 90 % på romluft i hvile.

Eksklusjonskriterier

1. Gravide kvinner eller kvinner som for tiden ammer barna sine er ekskludert på grunn av ukjent risiko for et foster eller spedbarn i utvikling, bekreftet av negativ serumgraviditetstest før behandling.
2. Samtidig behandling for kreft, med spesifikke unntak angitt i inklusjonskriterier.
3. Enhver betydelig sykdom som etter utrederens mening kan svekke pasientens toleranse for studiebehandling.
4. Demens, endret mental status eller en hvilken som helst psykiatrisk tilstand som vil hindre forståelse eller gjengivelse av informert samtykke.
5. Aktive autoimmune sykdommer som krever behandling. Pasienter med vitiligo, alopecia eller klinisk stabil autoimmun endokrin sykdom som er på stabil dosering av passende erstatningsterapi (hvis slik terapi er indisert) er kvalifisert.
6. Samtidig bruk av systemiske steroider, med unntak av fysiologiske doser av systemisk steroiderstatning eller lokal (lokal, nasal eller inhalert) steroidbruk. Begrensede farmakologiske doser av systemiske steroider (f.eks. hos pasienter med forverring av reaktiv luftveissykdom eller for å forhindre iv kontrastallergisk reaksjon eller anafylaksi hos pasienter som har kjent kontrastallergi) er tillatt.
7. Pasienter som får andre undersøkelsesmidler innen 28 dager før start av studiebehandling.
8. Pasienter med ubehandlede metastaser i sentralnervesystemet eller lokal behandling av hjernemetastaser innen de siste 2 måneder. Pasienter med stabil hjernemetastase i 2 måneder etter intervensjon er kvalifisert.
9. Har alvorlig overfølsomhet (≥grad 3) overfor pembrolizumab eller noen av dets hjelpestoffer eller en historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning til midlene som ble brukt i studien.
10. Alvorlig eller ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, symptomatisk kongestiv hjertesvikt, ustabil angina pectoris, hjertearytmi eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som, etter utforskerens oppfatning, vil begrense etterlevelsen av studiekravene .
11. HIV-positive pasienter er ikke kvalifisert på grunn av potensialet for redusert immunrespons.
12. Pasienter som ikke er villige til å bruke adekvat prevensjon (definert som hormonell eller barrieremetode eller abstinens) før studiestart er ekskludert. Dersom pasienten må ha tilstrekkelig prevensjon, må prevensjon starte før studiestart og fortsette i 3 måneder etter avsluttet studieterapi.