CFT8919 在晚期 NSCLC 患者中的 I 期研究

纳入标准：

1. 剂量递增和剂量扩展阶段：经组织学或细胞学证实具有 EGFR-L858R 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC) 且标准治疗失败（疾病进展或不耐受）的患者，缺乏标准治疗选择，或被研究者认为不适合标准治疗，或拒绝标准治疗。

2. 队列扩展阶段：除上述标准外，还必须满足以下条件：

   • A组：携带EGFR-L858R突变的局部晚期或转移性NSCLC患者，经第三代EGFR-TKI治疗后疾病进展，且携带EGFR继发突变（如C797S、L718Q、G724S、S768I等）。
   • B 组：标准治疗失败或不适合或拒绝标准治疗的携带 EGFR-L858R 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者（具有继发 EGFR 突变的患者优先考虑 A 组）。
3. • 剂量递增阶段需要可评估病变，而剂量扩展和队列扩展阶段则需要可测量病变（如 RECIST V1.1 所定义）。
4. • 年龄≥18岁，性别不限。
5. • 预期生存≥12 周。
6. • 东部肿瘤合作组(ECOG) 表现状态为0-1。

7. • 足够的器官功能，满足以下标准：

   • 血液学：中性粒细胞绝对计数 (ANC) ≥1.5 × 10⁹/L (1500/mm3)，血小板 ≥100 × 10⁹/L，血红蛋白 ≥9 g/dL (90 g/L)，之前 14 天内未输血或造血生长因子进行筛选。
   • 凝血：国际标准化比值（INR）和活化部分凝血活酶时间（APTT）≤1.5×正常上限（ULN）。
   • 肝脏：天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（ALT）≤2.5 × ULN，或存在肝转移时≤5.0 × ULN；总胆红素 (TBIL) ≤1.5 × ULN，或存在肝转移或已知吉尔伯特综合征（非结合高胆红素血症）时≤3.0 × ULN。
   • 肾脏：血清肌酐（Scr）≤1.5×ULN，或对于Scr>1.5×ULN的患者，肌酐清除率（Ccr）≥50mL/min（使用Cockcroft-Gault公式计算）；尿蛋白≤1+，或者≥2+，24小时尿蛋白定量显示<1g。
8. • 先前抗肿瘤治疗的毒性必须已解决至CTCAE ≤1 级（根据研究者的判断，长期且不可恢复但不构成安全风险且≤2 级的毒性除外）。
9. • 患者之前必须已通过当地检测诊断出患有EGFR-L858R 突变。 在剂量递增和剂量扩展阶段，先前 EGFR-TKI 治疗出现进展的患者必须提供最近 EGFR-TKI 治疗的基因突变结果。 对于 A 组患者，第三代 EGFR-TKI 治疗的进展必须通过组织或血液检测证实存在继发性 EGFR 突变（例如 C797S、L718Q、G724S、S768I）。
10. • 患者必须愿意提供血液样本，并可选择提供组织样本以进行探索性生物标志物研究。
11. • 具有生育能力的非母乳喂养女性必须在开始研究治疗前 7 天内血清或尿液妊娠测试呈阴性，并且所有入组患者必须同意在治疗前 1 个月以及整个治疗期间使用医学上可接受的避孕措施，以及完成治疗后持续3个月。
12. • 签署知情同意书。

排除标准：

1. 先前或正在进行的 EGFR-L858R 靶向 PROTAC 疗法的治疗。
2. 自首次给药研究药物前最后一次抗肿瘤治疗以来，半衰期少​​于 5 个半衰期或 4 周（以较短者为准）；自上次使用亚硝基脲或丝裂霉素 C 治疗后不到 6 周；自上次抗肿瘤草药治疗以来不到 1 周。
3. 首次给药研究药物前4周内接受过重大手术（由研究者定义）或经历过重大创伤的患者；在第一次剂量前 4 周内接受放射治疗的患者，但不太可能影响骨髓功能的姑息性放射（例如，用于骨转移以控制疼痛）除外，这可能允许在放射后 2 周纳入。
4. 不稳定中枢神经系统（CNS）转移患者（接受过脑转移治疗，脑部病变稳定，且首次给药前已停止皮质类固醇、抗惊厥药或甘露醇治疗≥2周者可考虑纳入）；患有软脑膜转移或脊髓受压的患者。
5. 过去 3 年内有其他原发性恶性肿瘤病史，但已接受治疗且无已知活动性疾病且复发风险较低的恶性肿瘤，或经过充分治疗的非黑色素瘤皮肤癌、原位宫颈癌或甲状腺乳头状癌除外。

6. 具有临床意义的心血管疾病，包括但不限于：

   • a) 不稳定型心绞痛、急性心肌梗死或纽约心脏协会（NYHA）II-IV级心力衰竭；
   • b) 需要临床干预的室性心律失常或传导障碍（例如，完全性左束支传导阻滞、三度房室 [AV] 传导阻滞或二度 AV 传导阻滞）；
   • c) 不受控制的心房颤动或心房扑动；
   • d) QTcF 间期延长（男性静息平均 QTcF >450 毫秒，女性 >470 毫秒）；
   • e) 超声心动图左心室射血分数（LVEF）<50%；
   • f) 药物未能控制高血压。
7. • 间质性肺疾病(ILD) 或非传染性肺炎病史。
8. • 肾上腺功能不全。
9. • 在首次给药前7 天内使用质子泵抑制剂、强效CYP3A4 抑制剂或诱导剂、或P-糖蛋白抑制剂或诱导剂。
10. • 慢性腹泻或引起慢性腹泻的疾病史，例如克罗恩病或肠易激综合征，或任何可能影响药物吸收的病症（例如，首次给药前 1 周内持续腹泻>CTCAE 1 级）。
11. • 已知对研究药物或其任何赋形剂严重过敏。
12. • 首次给药前6 个月内有深静脉血栓形成、肺栓塞或任何其他严重血栓栓塞事件的病史，导管相关或浅静脉血栓形成或腔隙性梗塞除外。
13. • 首次给药前3个月内有临床显着的胃肠道出血或咯血，或任何其他显着的出血史（例如肺出血）。
14. • 临床上显着的第三间隙积液（例如，不受控制的腹水、胸腔积液或需要反复引流的心包积液）。
15. • 首次给药前3 个月内接受过自体移植，或6 个月内接受过同种异体器官或干细胞移植。
16. • 活动性乙型肝炎病毒 (HBV) 感染（HBsAg 或抗 HBc 筛查呈阳性，且 HBV DNA 水平高于检测限；可包括抗病毒治疗后至少 4 周病情稳定的患者）、活动性丙型肝炎病毒（ HCV）感染（HCV 抗体阳性且可检测到 HCV RNA）、人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染或活动性梅毒感染。
17. • 首次给药前1 周内需要全身治疗的活动性感染。
18. • 药物滥用史或研究者判断可能干扰研究参与或研究结果评估的任何状况，或可能损害患者安全或依从性的任何不稳定状况。