Et fase I-studie af CFT8919 hos patienter med avanceret NSCLC

Inklusionskriterier:

1. Dosis-eskalerings- og dosisudvidelsesfaser: Patienter med histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden eller metastatisk ikke-småcellet lungecancer (NSCLC), der huser EGFR-L858R-mutationen, som har fejlet standardbehandling (sygdomsprogression eller intolerance), mangler standardbehandling muligheder, eller vurderes uegnede til standardbehandling af investigator, eller har nægtet standardbehandling.

2. Kohorte-udvidelsesfase: Ud over ovenstående kriterier skal følgende også være opfyldt:

   • Kohorte A: Patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, der huser EGFR-L858R-mutationen, som har oplevet sygdomsprogression efter tredjegenerations EGFR-TKI-behandling og bærer sekundære EGFR-mutationer (såsom C797S, L718Q, G724S, S768I osv.).
   • Kohorte B: Patienter med lokalt fremskreden eller metastatisk NSCLC, der huser EGFR-L858R-mutationen, som har svigtet standardbehandling eller er uegnede til eller har nægtet standardbehandling (patienter med sekundære EGFR-mutationer prioriteres til kohorte A).
3. • Dosis-eskaleringsfase kræver evaluerbare læsioner, mens dosis-ekspansions- og kohorte-udvidelsesfaser kræver målbare læsioner som defineret af RECIST V1.1.
4. • Alder ≥18 år, ingen kønsbegrænsninger.
5. • Forventet overlevelse ≥12 uger.
6. • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-1.

7. • Tilstrækkelig organfunktion, der opfylder følgende kriterier:

   • Hæmatologisk: Absolut neutrofiltal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L (1500/mm³), blodplader ≥100 × 10⁹/L, hæmoglobin ≥9 g/dL (90 g/L) uden transfusion eller hæmatopoietiske vækstfaktorer inden for 14 dage før til screening.
   • Koagulation: International normaliseret ratio (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤1,5 ​​× den øvre normalgrænse (ULN).
   • Lever: Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN eller ≤5,0 × ULN i nærvær af levermetastaser; total bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN eller ≤3,0 × ULN i nærvær af levermetastaser eller kendt Gilberts syndrom (ukonjugeret hyperbilirubinæmi).
   • Nyre: Serumkreatinin (Scr) ≤1,5 ​​× ULN, eller for patienter med Scr >1,5 × ULN, kreatininclearance (Ccr) ≥50 mL/min (beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen); urinprotein ≤1+, eller hvis ≥2+, 24-timers urinproteinkvantificering, der viser <1 g.
8. • Toksicitet fra tidligere antitumorbehandlinger skal være forsvundet til CTCAE-grad ≤1 (bortset fra toksiciteter, der efter investigators vurdering er langvarige og ikke-genoprettelige, men udgør ingen sikkerhedsrisiko og er ≤2 i grad).
9. • Patienter skal tidligere have været diagnosticeret med EGFR-L858R-mutationen via lokal test. I fase-eskalerings- og dosis-udvidelsesfaserne skal patienter, der er gået videre med tidligere EGFR-TKI-behandling, give de genetiske mutationsresultater fra deres seneste EGFR-TKI-behandling. For kohorte A-patienter skal progression på tredjegenerations EGFR-TKI-behandling have bekræftet tilstedeværelsen af ​​sekundære EGFR-mutationer (f.eks. C797S, L718Q, G724S, S768I) via vævs- eller blodprøver.
10. • Patienter skal være villige til at give blodprøver og eventuelt give vævsprøver til eksplorativ biomarkørforskning.
11. • Ikke-ammende kvinder i den fødedygtige alder skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest inden for 7 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling, og alle tilmeldte patienter skal acceptere at bruge medicinsk accepteret prævention i 1 måned før behandling, i hele behandlingsperioden, og i 3 måneder efter endt behandling.
12. • Underskrevet informeret samtykkeformular.

Ekskluderingskriterier:

1. Forudgående eller igangværende behandling med EGFR-L858R-målrettede PROTAC-behandlinger.
2. Mindre end 5 halveringstider eller 4 uger (alt efter hvad der er kortest) siden sidste antitumorbehandling før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; mindre end 6 uger siden sidste behandling med nitrosourea eller mitomycin C; mindre end 1 uge siden sidste antitumor-urtebehandling.
3. Patienter, der gennemgik en større operation (som defineret af investigator) eller oplevede betydelige traumer inden for 4 uger før den første dosis af undersøgelseslægemidlet; patienter, der modtog strålebehandling inden for 4 uger før den første dosis, bortset fra palliativ stråling (f.eks. for knoglemetastaser for at kontrollere smerter), som sandsynligvis ikke påvirker knoglemarvsfunktionen, hvilket kan tillade inklusion 2 uger efter stråling.
4. Patienter med ustabile metastaser i centralnervesystemet (CNS) (dem, der har modtaget behandling for hjernemetastaser, har stabile hjernelæsioner og har seponeret behandling med kortikosteroider, antikonvulsiva eller mannitol i ≥2 uger før den første dosis kan overvejes til inklusion); patienter med leptomeningeale metastaser eller rygmarvskompression.
5. Anamnese med andre primære maligniteter inden for de seneste 3 år, bortset fra maligniteter, der er blevet behandlet kurativt uden kendt aktiv sygdom og lav risiko for recidiv, eller tilstrækkeligt behandlede ikke-melanom hudcancer, cervikal carcinom in situ eller papillært thyroideacarcinom.

6. Klinisk signifikante kardiovaskulære sygdomme, herunder men ikke begrænset til:

   • a) Ustabil angina, akut myokardieinfarkt eller New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV hjertesvigt;
   • b) Ventrikulære arytmier eller ledningsforstyrrelser, der kræver klinisk intervention (f.eks. komplet venstre grenblok, tredjegrads atrioventrikulær [AV] blok eller andengrads AV-blok);
   • c) Ukontrolleret atrieflimren eller atrieflimren;
   • d) Forlænget QTcF-interval (hvilemiddel QTcF >450 msek for mænd eller >470 msek for kvinder);
   • e) venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <50 % ved ekkokardiografi;
   • f) Hypertension ikke kontrolleret med medicin.
7. • Anamnese med interstitiel lungesygdom (ILD) eller ikke-infektiøs pneumonitis.
8. • Binyrebarkinsufficiens.
9. • Brug af protonpumpehæmmere, stærke CYP3A4-hæmmere eller -inducere eller P-glykoprotein-hæmmere eller -induktorer inden for 7 dage før den første dosis.
10. • Anamnese med kronisk diarré eller sygdomme, der forårsager kronisk diarré, såsom Crohns sygdom eller irritabel tyktarm, eller enhver tilstand, der kan påvirke lægemiddelabsorptionen (f.eks. vedvarende diarré >CTCAE grad 1 inden for 1 uge før den første dosis).
11. • Kendt alvorlig overfølsomhed over for forsøgslægemidlet eller et eller flere af dets hjælpestoffer.
12. • Anamnese med dyb venetrombose, lungeemboli eller andre alvorlige tromboemboliske hændelser inden for 6 måneder før den første dosis, undtagen kateterrelateret eller overfladisk venøs trombose eller lakunære infarkter.
13. • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning eller hæmotyse inden for 3 måneder før den første dosis, eller enhver anden betydelig blødningshistorie (f.eks. lungeblødning).
14. • Klinisk signifikant væskeakkumulering i tredje rum (f.eks. ukontrolleret ascites, pleural effusion eller perikardiel effusion, der kræver gentagen dræning).
15. • Modtagelse af autolog transplantation inden for 3 måneder eller allogen organ- eller stamcelletransplantation inden for 6 måneder før den første dosis.
16. • Aktiv hepatitis B virus (HBV) infektion (screening positiv for HBsAg eller anti-HBc, og HBV DNA niveauer over detektionsgrænsen; patienter med stabil sygdom i mindst 4 uger efter antiviral behandling kan inkluderes), aktiv hepatitis C virus ( HCV) infektion (positive HCV antistoffer og påviselig HCV RNA), human immundefekt virus (HIV) infektion eller aktiv syfilis infektion.
17. • Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 1 uge før første dosis.
18. • Historie om stofmisbrug eller enhver tilstand, der efter investigators vurdering kan forstyrre undersøgelsesdeltagelse eller vurdering af undersøgelsesresultater, eller enhver ustabil tilstand, der kan kompromittere patientsikkerhed eller compliance.