Studie fáze I CFT8919 u pacientů s pokročilým NSCLC

Kritéria zahrnutí:

1. Fáze eskalace dávky a expanze dávky: Pacienti s histologicky nebo cytologicky potvrzeným lokálně pokročilým nebo metastatickým nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) s mutací EGFR-L858R, u kterých selhala standardní léčba (progrese onemocnění nebo intolerance), nemají standardní léčbu možnosti, nebo jsou zkoušejícím považováni za nevhodné pro standardní léčbu, nebo standardní léčbu odmítli.

2. Fáze rozšiřování kohorty: Kromě výše uvedených kritérií musí být splněny také následující:

   • Kohorta A: Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastatickým NSCLC s mutací EGFR-L858R, u kterých došlo po léčbě EGFR-TKI třetí generací k progresi onemocnění a jsou nositeli sekundárních mutací EGFR (jako jsou C797S, L718Q, G724S, S768I atd.).
   • Kohorta B: Pacienti s lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC s mutací EGFR-L858R, u kterých selhala standardní léčba nebo nejsou vhodní pro standardní léčbu nebo ji odmítli (pacienti se sekundárními mutacemi EGFR mají prioritu pro kohortu A).
3. • Fáze eskalace dávky vyžaduje hodnotitelné léze, zatímco fáze expanze dávky a fáze expanze kohorty vyžadují měřitelné léze, jak je definováno v RECIST V1.1.
4. • Věk ≥18 let, bez omezení pohlaví.
5. • Očekávané přežití ≥12 týdnů.
6. • Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

7. • Přiměřená funkce orgánů splňující následující kritéria:

   • Hematologické: Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l (1500/mm³), krevní destičky ≥100 × 10⁹/l, hemoglobin ≥9 g/dl (90 g/l) bez transfuze nebo hematopoetických růstových faktorů během 14 dnů před na screening.
   • Koagulace: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × horní hranice normy (ULN).
   • Játra: Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 × ULN nebo ≤5,0 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz; celkový bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN nebo ≤3,0 × ULN v přítomnosti jaterních metastáz nebo známého Gilbertova syndromu (nekonjugovaná hyperbilirubinémie).
   • Ledviny: Sérový kreatinin (Scr) ≤ 1,5 × ULN nebo u pacientů s Scr > 1,5 × ULN clearance kreatininu (Ccr) ≥ 50 ml/min (vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce); bílkovina v moči ≤1+, nebo pokud ≥2+, 24hodinová kvantifikace bílkovin v moči ukazující <1 g.
8. • Toxicita z předchozí protinádorové léčby se musí upravit na stupeň CTCAE ≤ 1 (s výjimkou toxicit, které jsou podle úsudku zkoušejícího dlouhodobé a nelze je obnovit, ale nepředstavují žádné bezpečnostní riziko a jsou stupně ≤ 2).
9. • Pacientům musí být předem diagnostikována mutace EGFR-L858R prostřednictvím lokálního testování. Ve fázích eskalace dávky a expanze dávky musí pacienti, u kterých došlo k progresi předchozí léčby EGFR-TKI, poskytnout výsledky genetické mutace z jejich poslední léčby EGFR-TKI. U pacientů z kohorty A musí progrese při léčbě EGFR-TKI třetí generace potvrdit přítomnost sekundárních mutací EGFR (např. C797S, L718Q, G724S, S768I) prostřednictvím tkáňových nebo krevních testů.
10. • Pacienti musí být ochotni poskytnout vzorky krve a volitelně vzorky tkáně pro explorativní výzkum biomarkerů.
11. • Nekojící ženy ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zahájením studijní léčby a všechny zařazené pacientky musí souhlasit s používáním lékařsky uznávané antikoncepce po dobu 1 měsíce před léčbou, po celou dobu léčby a po dobu 3 měsíců po ukončení léčby.
12. • Podepsaný formulář informovaného souhlasu.

Kritéria vyloučení:

1. Předchozí nebo probíhající léčba pomocí EGFR-L858R cílených terapií PROTAC.
2. Méně než 5 poločasů nebo 4 týdny (podle toho, co je kratší) od poslední protinádorové léčby před první dávkou studovaného léku; méně než 6 týdnů od poslední léčby nitrosomočovinami nebo mitomycinem C; méně než 1 týden od poslední protinádorové bylinné léčby.
3. Pacienti, kteří podstoupili velkou operaci (jak je definováno zkoušejícím) nebo prodělali významné trauma během 4 týdnů před první dávkou studovaného léku; pacienti, kteří podstoupili radiační terapii během 4 týdnů před první dávkou, s výjimkou paliativního záření (např. pro kostní metastázy ke kontrole bolesti), které pravděpodobně neovlivní funkci kostní dřeně, což může umožnit zařazení 2 týdny po ozáření.
4. Lze zvážit zařazení pacientů s nestabilními metastázami centrálního nervového systému (CNS) (ti, kteří podstoupili léčbu mozkových metastáz, mají stabilní mozkové léze a přerušili léčbu kortikosteroidy, antikonvulziva nebo mannitol po dobu ≥ 2 týdnů před první dávkou); pacientů s leptomeningeálními metastázami nebo kompresí míchy.
5. Anamnéza jiných primárních malignit během posledních 3 let, s výjimkou malignit, které byly léčeny kurativně bez známého aktivního onemocnění a s nízkým rizikem recidivy, nebo adekvátně léčených nemelanomových kožních karcinomů, cervikálního karcinomu in situ nebo papilárního karcinomu štítné žlázy.

6. Klinicky významná kardiovaskulární onemocnění, včetně, ale bez omezení na:

   • a) Nestabilní angina pectoris, akutní infarkt myokardu nebo srdeční selhání třídy II-IV podle New York Heart Association (NYHA);
   • b) Ventrikulární arytmie nebo poruchy vedení vyžadující klinickou intervenci (např. úplná blokáda levého raménka raménka, atrioventrikulární [AV] blokáda třetího stupně nebo AV blokáda druhého stupně);
   • c) nekontrolovaná fibrilace síní nebo flutter síní;
   • d) Prodloužený interval QTcF (klidový průměr QTcF >450 ms pro muže nebo >470 ms pro ženy);
   • e) ejekční frakce levé komory (LVEF) <50 % při echokardiografii;
   • f) Hypertenze nekontrolovaná léky.
7. • Intersticiální plicní onemocnění (ILD) nebo neinfekční pneumonitida v anamnéze.
8. • Nedostatečnost nadledvin.
9. • Užívání inhibitorů protonové pumpy, silných inhibitorů nebo induktorů CYP3A4 nebo inhibitorů nebo induktorů P-glykoproteinu během 7 dnů před první dávkou.
10. • Anamnéza chronického průjmu nebo onemocnění způsobujících chronický průjem, jako je Crohnova choroba nebo syndrom dráždivého tračníku, nebo jakýkoli stav, který by mohl ovlivnit absorpci léku (např. trvalý průjem > CTCAE stupeň 1 během 1 týdne před první dávkou).
11. • Známá těžká přecitlivělost na studovaný lék nebo na kteroukoli jeho pomocnou látku.
12. • Hluboká žilní trombóza, plicní embolie nebo jakékoli jiné závažné tromboembolické příhody v anamnéze během 6 měsíců před první dávkou, s výjimkou trombózy související s katetrem nebo povrchové žilní trombózy nebo lakunárních infarktů.
13. • Klinicky významné gastrointestinální krvácení nebo hemoptýza během 3 měsíců před první dávkou nebo jakékoli jiné významné krvácení v anamnéze (např. plicní krvácení).
14. • Klinicky významná akumulace tekutin ve třetím prostoru (např. nekontrolovaný ascites, pleurální výpotek nebo perikardiální výpotek vyžadující opakovanou drenáž).
15. • Příjem autologní transplantace do 3 měsíců nebo transplantace alogenního orgánu nebo kmenových buněk během 6 měsíců před první dávkou.
16. • Aktivní infekce virem hepatitidy B (HBV) (screening pozitivní na HBsAg nebo anti-HBc a hladiny HBV DNA nad detekční limit; mohou být zahrnuti pacienti se stabilním onemocněním po dobu alespoň 4 týdnů po antivirové léčbě), aktivní virus hepatitidy C ( HCV) infekce (pozitivní HCV protilátky a detekovatelná HCV RNA), infekce virem lidské imunodeficience (HIV) nebo aktivní infekce syfilis.
17. • Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu během 1 týdne před první dávkou.
18. • Anamnéza zneužívání návykových látek nebo jakýkoli stav, který podle úsudku zkoušejícího může narušovat účast ve studii nebo hodnocení výsledků studie, nebo jakýkoli nestabilní stav, který může ohrozit bezpečnost pacienta nebo dodržování předpisů.