Un estudio de fase I de CFT8919 en pacientes con NSCLC avanzado

Criterios de inclusión:

1. Fases de aumento de dosis y expansión de dosis: pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPCNP) localmente avanzado o metastásico confirmado histológica o citológicamente que alberga la mutación EGFR-L858R, en quienes ha fallado el tratamiento estándar (progresión de la enfermedad o intolerancia), carecen de tratamiento estándar opciones, o el investigador los considera inadecuados para el tratamiento estándar, o han rechazado el tratamiento estándar.

2. Fase de expansión de cohorte: además de los criterios anteriores, también se debe cumplir lo siguiente:

   • Cohorte A: pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico que albergan la mutación EGFR-L858R que han experimentado progresión de la enfermedad después del tratamiento con EGFR-TKI de tercera generación y portan mutaciones secundarias de EGFR (como C797S, L718Q, G724S, S768I, etc.).
   • Cohorte B: pacientes con NSCLC localmente avanzado o metastásico que albergan la mutación EGFR-L858R que no han respondido al tratamiento estándar o no son aptos o han rechazado el tratamiento estándar (los pacientes con mutaciones secundarias de EGFR tienen prioridad para la cohorte A).
3. • La fase de aumento de dosis requiere lesiones evaluables, mientras que las fases de expansión de dosis y expansión de cohorte requieren lesiones medibles según lo definido por RECIST V1.1.
4. • Edad ≥18 años, sin restricciones de género.
5. • Supervivencia esperada ≥12 semanas.
6. • Estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0-1.

7. • Función adecuada de los órganos, cumpliendo los siguientes criterios:

   • Hematológico: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥1,5 × 10⁹/L (1500/mm³), plaquetas ≥100 × 10⁹/L, hemoglobina ≥9 g/dL (90 g/L) sin transfusión ni factores de crecimiento hematopoyético en los 14 días anteriores. al cribado.
   • Coagulación: índice internacional normalizado (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) ≤1,5 ​​× el límite superior normal (LSN).
   • Hígado: aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × LSN, o ≤5,0 × LSN en presencia de metástasis hepáticas; Bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​× LSN, o ≤3,0 × LSN en presencia de metástasis hepáticas o síndrome de Gilbert conocido (hiperbilirrubinemia no conjugada).
   • Riñón: creatinina sérica (Scr) ≤1,5 ​​× LSN, o para pacientes con Scr >1,5 × LSN, aclaramiento de creatinina (Ccr) ≥50 ml/min (calculado utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault); proteína en orina ≤1+, o si ≥2+, cuantificación de proteínas en orina de 24 horas que muestre <1 g.
8. • La toxicidad de tratamientos antitumorales anteriores debe haberse resuelto al grado CTCAE ≤1 (excepto las toxicidades que, a juicio del investigador, son duraderas y no recuperables pero no representan ningún riesgo de seguridad y tienen un grado ≤2).
9. • Los pacientes deben haber sido diagnosticados previamente con la mutación EGFR-L858R mediante pruebas locales. En las fases de aumento de dosis y expansión de dosis, los pacientes que progresaron con el tratamiento previo con EGFR-TKI deben proporcionar los resultados de la mutación genética de su tratamiento más reciente con EGFR-TKI. Para los pacientes de la cohorte A, la progresión del tratamiento con EGFR-TKI de tercera generación debe haber confirmado la presencia de mutaciones secundarias de EGFR (p. ej., C797S, L718Q, G724S, S768I) mediante análisis de tejido o sangre.
10. • Los pacientes deben estar dispuestos a proporcionar muestras de sangre y, opcionalmente, muestras de tejido para la investigación exploratoria de biomarcadores.
11. • Las mujeres en edad fértil que no estén amamantando deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días antes de comenzar el tratamiento del estudio, y todos los pacientes inscritos deben aceptar usar un método anticonceptivo médicamente aceptado durante 1 mes antes del tratamiento, durante todo el período de tratamiento, y durante 3 meses después de finalizar el tratamiento.
12. • Formulario de consentimiento informado firmado.

Criterios de exclusión:

1. Tratamiento previo o en curso con terapias PROTAC dirigidas a EGFR-L858R.
2. Menos de 5 semividas o 4 semanas (lo que sea más corto) desde el último tratamiento antitumoral antes de la primera dosis del fármaco del estudio; menos de 6 semanas desde el último tratamiento con nitrosoureas o mitomicina C; menos de 1 semana desde el último tratamiento a base de hierbas antitumorales.
3. Pacientes que se sometieron a una cirugía mayor (según la definición del investigador) o que experimentaron un traumatismo significativo dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; pacientes que recibieron radioterapia dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, excepto radiación paliativa (p. ej., para metástasis óseas para controlar el dolor) que es poco probable que afecte la función de la médula ósea, lo que puede permitir la inclusión 2 semanas después de la radiación.
4. Se puede considerar la inclusión de pacientes con metástasis inestables en el sistema nervioso central (SNC) (aquellos que han recibido tratamiento para metástasis cerebrales, tienen lesiones cerebrales estables y han suspendido el tratamiento con corticosteroides, anticonvulsivos o manitol durante ≥2 semanas antes de la primera dosis); pacientes con metástasis leptomeníngeas o compresión de la médula espinal.
5. Antecedentes de otras neoplasias malignas primarias en los últimos 3 años, excepto neoplasias malignas que hayan sido tratadas de forma curativa sin enfermedad activa conocida y con un bajo riesgo de recurrencia, o cánceres de piel no melanoma, carcinoma cervical in situ o carcinoma papilar de tiroides tratados adecuadamente.

6. Enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, que incluyen, entre otras:

   • a) Angina inestable, infarto agudo de miocardio o insuficiencia cardíaca clase II-IV de la New York Heart Association (NYHA);
   • b) Arritmias ventriculares o trastornos de la conducción que requieren intervención clínica (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo auriculoventricular [AV] de tercer grado o bloqueo AV de segundo grado);
   • c) Fibrilación auricular o aleteo auricular incontrolado;
   • d) Intervalo QTcF prolongado (QTcF medio en reposo >450 ms para hombres o >470 ms para mujeres);
   • e) Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) <50% en la ecocardiografía;
   • f) Hipertensión no controlada con medicación.
7. • Historia de enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis no infecciosa.
8. • Insuficiencia suprarrenal.
9. • Uso de inhibidores de la bomba de protones, inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 o inhibidores o inductores de la glicoproteína P dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis.
10. • Antecedentes de diarrea crónica o enfermedades que causan diarrea crónica, como la enfermedad de Crohn o el síndrome del intestino irritable, o cualquier afección que pueda afectar la absorción del medicamento (p. ej., diarrea continua >CTCAE grado 1 dentro de la semana anterior a la primera dosis).
11. • Hipersensibilidad grave conocida al fármaco del estudio o cualquiera de sus excipientes.
12. • Antecedentes de trombosis venosa profunda, embolia pulmonar o cualquier otro evento tromboembólico grave dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis, excepto trombosis venosa superficial o relacionada con catéter, o infartos lacunares.
13. • Hemorragia o hemoptisis gastrointestinal clínicamente significativa dentro de los 3 meses anteriores a la primera dosis, o cualquier otro antecedente de hemorragia significativa (p. ej., hemorragia pulmonar).
14. • Acumulación clínicamente significativa de líquido en el tercer espacio (p. ej., ascitis incontrolada, derrame pleural o derrame pericárdico que requiere drenaje repetido).
15. • Recepción de trasplante autólogo dentro de los 3 meses o trasplante alogénico de órganos o células madre dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis.
16. • Infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) (detección positiva de HBsAg o anti-HBc y niveles de ADN del VHB por encima del límite de detección; se pueden incluir pacientes con enfermedad estable durante al menos 4 semanas después de la terapia antiviral), virus de la hepatitis C activo ( VHC) (anticuerpos positivos contra el VHC y ARN del VHC detectable), infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección por sífilis activa.
17. • Infección activa que requiere tratamiento sistémico dentro de la semana anterior a la primera dosis.
18. • Historial de abuso de sustancias o cualquier condición que, a juicio del investigador, pueda interferir con la participación en el estudio o la evaluación de los resultados del estudio, o cualquier condición inestable que pueda comprometer la seguridad o el cumplimiento del paciente.