進行性NSCLC患者を対象としたCFT8919の第I相試験

包含基準:

1. 用量漸増期および用量拡大期：EGFR-L858R変異を保有する組織学的または細胞学的に確認された局所進行性または転移性の非小細胞肺がん（NSCLC）を有し、標準治療に失敗し（病気の進行または不耐症）、標準治療を受けられない患者選択肢がない、または研究者によって標準治療が不適当であると判断された、または標準治療を拒否した。

2. コホート拡大フェーズ: 上記の基準に加えて、次の条件も満たす必要があります。

   • コホートA：第三世代EGFR-TKI治療後に疾患の進行があり、二次EGFR変異（C797S、L718Q、G724S、S768Iなど）を保有する、EGFR-L858R変異を有する局所進行性または転移性NSCLC患者。
   • コホートB：EGFR-L858R変異を有する局所進行性または転移性NSCLC患者で、標準治療が失敗したか、標準治療が不適当であるか標準治療を拒否した患者（二次EGFR変異を持つ患者はコホートAに優先される）。
3. • 用量漸増フェーズでは評価可能な病変が必要ですが、用量拡張フェーズとコホート拡張フェーズでは RECIST V1.1 で定義されている測定可能な病変が必要です。
4. • 年齢 18 歳以上、性別制限なし。
5. • 予想生存期間 12 週間以上。
6. • 東部協力腫瘍学グループ (ECOG) のパフォーマンス ステータスは 0 ～ 1。

7. • 以下の基準を満たす適切な臓器機能:

   • 血液学的: 好中球絶対数 (ANC) ≥1.5 × 10⁹/L (1500/mm3)、血小板 ≥100 × 10⁹/L、ヘモグロビン ≥9 g/dL (90 g/L)、輸血または造血増殖因子の投与前 14 日以内上映会へ。
   • 凝固: 国際正規化比 (INR) および活性化部分トロンボプラスチン時間 (APTT) ≤1.5 × 正常上限値 (ULN)。
   • 肝臓：アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT）が2.5×ULN以下、または肝転移がある場合は5.0×ULN以下。総ビリルビン（TBIL）≤1.5×ULN、または肝転移または既知のギルバート症候群（非抱合型高ビリルビン血症）の存在下では≤3.0×ULN。
   • 腎臓: 血清クレアチニン (Scr) ≤1.5 × ULN、または Scr >1.5 × ULN の患者の場合、クレアチニン クリアランス (Ccr) ≥50 mL/min (Cockcroft-Gault 式を使用して計算)。尿タンパク質 ≤1+、または ≥2+ の場合、24 時間の尿タンパク質定量が <1 g を示す。
8. • 以前の抗腫瘍治療による毒性は、CTCAE グレード ≤ 1 に解決されている必要があります（治験責任医師の判断で、長期持続性で回復不可能であるが、安全性リスクがなく、グレード ≤ 2 である毒性を除く）。
9. • 患者は事前に局所検査により EGFR-L858R 変異があると診断されている必要があります。 用量漸増フェーズおよび用量拡張フェーズでは、以前の EGFR-TKI 治療で進行した患者は、最新の EGFR-TKI 治療による遺伝子変異の結果を提出する必要があります。 コホートA患者の場合、第3世代EGFR-TKI治療の進行により、組織または血液検査により二次EGFR変異（例：C797S、L718Q、G724S、S768I）の存在が確認されている必要があります。
10. • 患者は、探索的なバイオマーカー研究のために血液サンプルを提供することに同意し、必要に応じて組織サンプルを提供する必要があります。
11. • 妊娠の可能性のある非授乳中の女性は、治験治療開始前 7 日以内に血清または尿の妊娠検査が陰性でなければならず、すべての登録患者は治療前 1 か月間、全治療期間中、医学的に認められた避妊法を使用することに同意しなければなりません。治療終了後3ヶ月間。
12. • 署名済みのインフォームドコンセントフォーム。

除外基準:

1. EGFR-L858R標的PROTAC療法による以前または進行中の治療。
2. -治験薬の最初の投与前の最後の抗腫瘍治療から5半減期または4週間（いずれか短い方）未満である。ニトロソウレアまたはマイトマイシンCによる最後の治療から6週間以内。最後の抗腫瘍薬草治療から 1 週間以内。
3. -治験薬の初回投与前の4週間以内に大手術（治験責任医師の定義）を受けた患者、または重大な外傷を経験した患者。初回投与前4週間以内に放射線療法を受けた患者。ただし、骨髄機能に影響を与える可能性が低い緩和的放射線（例、痛みを抑えるための骨転移用）は除き、放射線照射後2週間での参加が可能となる場合がある。
4. 不安定な中枢神経系（CNS）転移のある患者（脳転移の治療を受けており、脳病変が安定しており、コルチコステロイド、抗けいれん薬、またはマンニトール治療を最初の投与前に2週間以上中止した患者は、対象として考慮されます）。軟膜転移または脊髄圧迫のある患者。
5. -過去3年以内の他の原発性悪性腫瘍の病歴。ただし、既知の活動性疾患がなく再発リスクが低い治癒治療を受けた悪性腫瘍、または適切に治療された非黒色腫皮膚癌、上皮内子宮頸癌、または甲状腺乳頭癌を除く。

6. 臨床的に重大な心血管疾患には以下が含まれますが、これらに限定されません。

   • a) 不安定狭心症、急性心筋梗塞、またはニューヨーク心臓協会 (NYHA) のクラス II-IV 心不全。
   • b) 臨床介入を必要とする心室不整脈または伝導障害（例、完全な左脚ブロック、第3度房室[AV]ブロック、または第2度房室ブロック）。
   • c) 制御されていない心房細動または心房粗動。
   • ｄ）ＱＴｃＦ間隔の延長（安静時平均ＱＴｃＦ＞男性では４５０ミリ秒、女性では＞４７０ミリ秒）。
   • e）心エコー検査で左心室駆出率（LVEF）が50％未満。
   • f) 薬物療法で高血圧がコントロールされていない。
7. • 間質性肺疾患（ILD）または非感染性肺炎の病歴。
8. • 副腎機能不全。
9. • 最初の投与前 7 日以内にプロトンポンプ阻害剤、強力な CYP3A4 阻害剤または誘導剤、または P 糖タンパク質阻害剤または誘導剤を使用した。
10. ・慢性下痢の病歴、またはクローン病や過敏性腸症候群などの慢性下痢を引き起こす疾患、または薬物の吸収に影響を与える可能性のある状態（例、初回投与前1週間以内の継続的な下痢＞CTCAEグレード1）。
11. ・治験薬またはその賦形剤に対する既知の重度の過敏症。
12. -カテーテル関連または表在静脈血栓症、またはラクナ梗塞を除く、初回投与前6か月以内の深部静脈血栓症、肺塞栓症、またはその他の重篤な血栓塞栓症の病歴。
13. ・初回投与前3ヶ月以内の臨床的に重大な胃腸出血または喀血、またはその他の重大な出血歴（肺出血など）。
14. • 臨床的に重大なサードスペース体液の蓄積（例、制御されていない腹水、胸水、または繰り返しのドレナージを必要とする心膜液）。
15. •初回投与前3か月以内に自家移植を受けるか、6か月以内に同種異系臓器移植または幹細胞移植を受けている。
16. • 活動性 B 型肝炎ウイルス (HBV) 感染 (HBs 抗原または抗 HBc 抗体のスクリーニング陽性、および検出限界を超える HBV DNA レベル。抗ウイルス療法後少なくとも 4 週間病状が安定している患者が含まれる場合がある)、活動性 C 型肝炎ウイルス ( HCV感染（陽性HCV抗体および検出可能なHCV RNA）、ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染、または活動性梅毒感染。
17. • 最初の投与前 1 週間以内に全身治療を必要とする活動性感染症。
18. ・薬物乱用の病歴、あるいは治験責任医師の判断で、研究への参加や研究結果の評価を妨げる可能性がある状態、あるいは患者の安全性やコンプライアンスを損なう可能性のある不安定な状態。