A CFT8919 I. fázisú vizsgálata előrehaladott NSCLC-ben szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

1. Dózisemelési és dózisnövelési fázisok: Azok a betegek, akik szövettani vagy citológiailag igazolt, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus nem-kissejtes tüdőrákban (NSCLC) szenvednek, amely EGFR-L858R mutációt hordoz, és akiknél a standard kezelés (betegség progressziója vagy intolerancia) sikertelen volt, nem részesültek standard kezelésben. választási lehetőségeket, vagy a vizsgáló nem tartja megfelelőnek a szokásos kezelésre, vagy elutasította a szokásos kezelést.

2. Kohorszbővítési fázis: A fenti kritériumokon kívül a következőknek is teljesülniük kell:

   • A kohorsz: EGFR-L858R mutációt hordozó, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegek, akik a harmadik generációs EGFR-TKI kezelést követően a betegség progresszióját tapasztalták, és másodlagos EGFR mutációkat hordoznak (például C797S, L718Q, G724S, S768I stb.).
   • B kohorsz: Az EGFR-L858R mutációt hordozó, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus NSCLC-ben szenvedő betegek, akiknél a standard kezelés sikertelen volt, vagy alkalmatlanok a standard kezelésre, vagy visszautasították őket (a másodlagos EGFR mutációval rendelkező betegek az A kohorsz elsőbbsége).
3. • A dózis-eszkalációs fázis értékelhető elváltozásokat igényel, míg a dózis-kiterjesztési és a kohorsz-kiterjesztési fázis mérhető elváltozásokat igényel a RECIST V1.1 szerint.
4. • Életkor ≥18 év, nemi korlátozás nélkül.
5. • Várható túlélés ≥12 hét.
6. • Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0-1.

7. • Megfelelő szervműködés, amely megfelel a következő kritériumoknak:

   • Hematológiai: Abszolút neutrofilszám (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L (1500/mm³), vérlemezkék ≥100 × 10⁹/L, hemoglobin ≥9 g/dL (90 g/L) transzfúzió vagy hematopoietikus növekedési faktorok nélkül 14 napon belül a szűrésre.
   • Alvadás: Nemzetközi normalizált arány (INR) és aktivált parciális thromboplasztin idő (APTT) ≤1,5 ​​× a normál felső határa (ULN).
   • Máj: aszpartát-aminotranszferáz (AST) és alanin-aminotranszferáz (ALT) ≤2,5 × ULN, vagy ≤5,0 × ULN májmetasztázisok jelenlétében; összbilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN, vagy ≤3,0 × ULN májmetasztázisok vagy ismert Gilbert-szindróma (nem konjugált hiperbilirubinémia) jelenlétében.
   • Vese: szérum kreatinin (Scr) ≤1,5 ​​× ULN, vagy olyan betegeknél, akiknél Scr > 1,5 × ULN, kreatinin-clearance (Ccr) ≥50 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján számítva); vizeletfehérje ≤1+, vagy ha ≥2+, 24 órás vizeletfehérje mennyiségi mérés <1 g-ot mutatva.
8. • A korábbi daganatellenes kezelésekből származó toxicitásnak CTCAE ≤1-es fokozatra kell megszűnnie (kivéve azokat a toxicitásokat, amelyek a vizsgáló megítélése szerint tartósak és nem helyrehozhatók, de nem jelentenek biztonsági kockázatot, és ≤2-es fokozatúak).
9. • A betegeknél korábban már diagnosztizálták az EGFR-L858R mutációt helyi teszteléssel. A dózis-emelési és dózis-kiterjesztési fázisban azoknak a betegeknek, akiknél a korábbi EGFR-TKI-kezelés előrehaladott volt, be kell nyújtaniuk a legutóbbi EGFR-TKI-kezelésük genetikai mutációinak eredményeit. Az A csoportba tartozó betegek esetében a harmadik generációs EGFR-TKI-kezelés során a progressziónak szövet- vagy vérvizsgálattal meg kell erősítenie a másodlagos EGFR-mutációk (pl. C797S, L718Q, G724S, S768I) jelenlétét.
10. • A betegeknek hajlandónak kell lenniük vérmintákat és opcionálisan szövetmintákat adni a feltáró biomarker-kutatáshoz.
11. • A nem szoptató, fogamzóképes korú nőknél a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 7 napon belül negatív szérum- vagy vizelet terhességi tesztet kell végezni, és minden bevont betegnek bele kell egyeznie abba, hogy a kezelést megelőző 1 hónapon keresztül orvosilag elfogadott fogamzásgátlást alkalmaz a kezelés teljes időtartama alatt, és 3 hónapig a kezelés befejezése után.
12. • Aláírt beleegyező nyilatkozat.

Kizárási kritériumok:

1. Előzetes vagy folyamatban lévő kezelés EGFR-L858R célzott PROTAC terápiákkal.
2. Kevesebb mint 5 felezési idő vagy 4 hét (amelyik rövidebb) a vizsgálati gyógyszer első adagja előtti utolsó daganatellenes kezelés óta; kevesebb mint 6 hét telt el az utolsó nitrozoureával vagy mitomicin C-vel végzett kezelés óta; kevesebb mint 1 hét az utolsó daganatellenes gyógynövényes kezelés óta.
3. Azok a betegek, akiken nagy műtéten estek át (a vizsgáló meghatározása szerint), vagy akik jelentős traumán estek át a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 4 héten belül; olyan betegek, akik az első dózis beadását megelőző 4 héten belül sugárkezelésben részesültek, kivéve a palliatív sugárzást (pl. csontmetasztázisok a fájdalom csillapítására), amely valószínűleg nem befolyásolja a csontvelő működését, ami lehetővé teheti a besugárzást 2 héttel a besugárzás után.
4. Instabil központi idegrendszeri (CNS) metasztázisban szenvedő betegek (azok a betegek, akik agyi áttétek miatti kezelésben részesültek, stabil agyi elváltozásokkal rendelkeznek, és akiknél a kortikoszteroid-, görcsoldó- vagy mannit-kezelést az első adag beadása előtt legalább 2 hétig abbahagyták, megfontolható a felvételük); leptomeningealis metasztázisban vagy gerincvelő-kompresszióban szenvedő betegek.
5. Egyéb primer rosszindulatú daganatok a kórtörténetében az elmúlt 3 évben, kivéve azokat a rosszindulatú daganatokat, amelyeket gyógyítólag kezeltek ismert aktív betegség nélkül és alacsony a kiújulás kockázata, vagy megfelelően kezelt nem melanómás bőrrák, méhnyakrák in situ vagy papilláris pajzsmirigy karcinóma.

6. Klinikailag jelentős szív- és érrendszeri betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan:

   • a) Instabil angina, akut miokardiális infarktus vagy a New York Heart Association (NYHA) II-IV. osztályú szívelégtelensége;
   • b) Klinikai beavatkozást igénylő kamrai aritmiák vagy vezetési zavarok (pl. teljes bal oldali köteg blokk, harmadik fokú atrioventricularis [AV] blokk vagy másodfokú AV-blokk);
   • c) ellenőrizetlen pitvarfibrilláció vagy pitvarlebegés;
   • d) megnyúlt QTcF-intervallum (nyugalmi QTcF >450 msec férfiaknál vagy >470msec nőknél);
   • e) Bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) <50% echokardiográfián;
   • f) Gyógyszerekkel nem kontrollált magas vérnyomás.
7. • Intersticiális tüdőbetegség (ILD) vagy nem fertőző tüdőgyulladás a kórtörténetében.
8. • Mellékvese-elégtelenség.
9. • Protonpumpa-gátlók, erős CYP3A4 gátlók vagy induktorok, vagy P-glikoprotein inhibitorok vagy induktorok alkalmazása az első adag beadása előtt 7 napon belül.
10. • Krónikus hasmenés vagy krónikus hasmenést okozó betegségek, például Crohn-betegség vagy irritábilis bél szindróma, vagy bármely olyan állapot, amely befolyásolhatja a gyógyszer felszívódását (pl. folyamatos hasmenés > CTCAE 1. fokozat az első adag beadását megelőző 1 héten belül).
11. • Ismert súlyos túlérzékenység a vizsgált gyógyszerrel vagy bármely segédanyagával szemben.
12. • Mélyvénás trombózis, tüdőembólia vagy bármely más súlyos tromboembóliás esemény a kórtörténetben az első adag beadását megelőző 6 hónapon belül, kivéve a katéterrel összefüggő vagy felületes vénás trombózist vagy a lacunaris infarktust.
13. • Klinikailag jelentős gyomor-bélrendszeri vérzés vagy hemoptysis az első adag beadását megelőző 3 hónapon belül, vagy bármilyen más jelentős vérzés a kórelőzményben (pl. tüdővérzés).
14. • Klinikailag jelentős harmadik térbeli folyadék felhalmozódás (pl. kontrollálatlan ascites, pleurális folyadékgyülem vagy ismételt elvezetést igénylő szívburok folyadékgyülem).
15. • Autológ transzplantáció 3 hónapon belül vagy allogén szerv- vagy őssejt-transzplantáció 6 hónapon belül az első adag beadása előtt.
16. • Aktív hepatitis B vírus (HBV) fertőzés (pozitív HBsAg vagy anti-HBc szűrés, és a kimutatási határ feletti HBV DNS-szint; a vírusellenes kezelés után legalább 4 hétig stabil betegségben szenvedő betegek bevonhatók), aktív hepatitis C vírus ( HCV) fertőzés (pozitív HCV antitestek és kimutatható HCV RNS), humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzés vagy aktív szifilisz fertőzés.
17. • Szisztémás kezelést igénylő aktív fertőzés az első adag beadása előtt 1 héten belül.
18. • A kórelőzményben szereplő szerrel való visszaélés vagy bármely olyan állapot, amely a vizsgáló megítélése szerint megzavarhatja a vizsgálatban való részvételt vagy a vizsgálati eredmények értékelését, vagy bármely instabil állapot, amely veszélyeztetheti a betegek biztonságát vagy a megfelelőséget.