Исследование фазы I CFT8919 у пациентов с распространенным НМРЛ

Критерии включения:

1. Фазы повышения дозы и расширения дозы. Пациенты с гистологически или цитологически подтвержденным местно-распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), содержащим мутацию EGFR-L858R, у которых стандартное лечение оказалось неэффективным (прогрессирование заболевания или непереносимость), не имеют стандартного лечения. варианты, или признаны исследователем неподходящими для стандартного лечения, или отказались от стандартного лечения.

2. Фаза расширения когорты: В дополнение к вышеуказанным критериям также должны быть соблюдены следующие условия:

   • Когорта А: пациенты с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ с мутацией EGFR-L858R, у которых наблюдалось прогрессирование заболевания после лечения EGFR-TKI третьего поколения и которые являются носителями вторичных мутаций EGFR (таких как C797S, L718Q, G724S, S768I и т. д.).
   • Когорта B: пациенты с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ, несущими мутацию EGFR-L858R, у которых стандартное лечение оказалось неэффективным или которые не подходят для стандартного лечения или отказались от него (пациенты с вторичными мутациями EGFR имеют приоритет в когорте А).
3. • Фаза повышения дозы требует оценки поражений, тогда как фазы расширения дозы и расширения когорты требуют измеримых поражений, как это определено RECIST V1.1.
4. • Возраст ≥18 лет, гендерных ограничений нет.
5. • Ожидаемая выживаемость ≥12 недель.
6. • Статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0-1.

7. • Адекватная функция органа, соответствующая следующим критериям:

   • Гематологические показатели: абсолютное количество нейтрофилов (АНК) ≥1,5 × 10⁹/л (1500/мм³), тромбоцитов ≥100 × 10⁹/л, гемоглобин ≥9 г/дл (90 г/л) без переливания крови или гемопоэтических факторов роста в течение 14 дней до этого. до скрининга.
   • Коагуляция: Международное нормализованное отношение (МНО) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) ≤1,5 ​​× верхняя граница нормы (ВГН).
   • Печень: аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤2,5 × ВГН или ≤5,0 × ВГН при наличии метастазов в печени; общий билирубин (TBIL) ≤1,5 ​​× ВГН или ≤3,0 × ВГН при наличии метастазов в печени или синдроме Жильбера (неконъюгированная гипербилирубинемия).
   • Почки: креатинин сыворотки (Scr) ≤1,5 ​​× ВГН или для пациентов с Scr >1,5 × ВГН клиренс креатинина (Ccr) ≥50 мл/мин (рассчитывается по формуле Кокрофта-Голта); белок мочи ≤1+ или, если ≥2+, количественный анализ белка в суточной моче показывает <1 г.
8. • Токсичность от предшествующего противоопухолевого лечения должна достичь степени CTCAE ≤1 (за исключением токсичности, которая, по мнению исследователя, является длительной и неизлечимой, но не представляет риска для безопасности и имеет степень ≤2).
9. • У пациентов должна быть ранее диагностирована мутация EGFR-L858R посредством местного тестирования. На этапах повышения дозы и расширения дозы пациенты, у которых наблюдалось прогрессирование на предшествующем лечении EGFR-TKI, должны предоставить результаты генетических мутаций в результате последнего лечения EGFR-TKI. Для пациентов группы А прогрессирование на фоне лечения ИТК EGFR-3 должно подтверждать наличие вторичных мутаций EGFR (например, C797S, L718Q, G724S, S768I) с помощью анализов тканей или крови.
10. • Пациенты должны быть готовы предоставить образцы крови и, по желанию, образцы тканей для исследовательского исследования биомаркеров.
11. • Женщины детородного возраста, не кормящие грудью, должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до начала исследуемого лечения, и все включенные в исследование пациенты должны согласиться использовать одобренные с медицинской точки зрения методы контрацепции в течение 1 месяца до начала лечения, в течение всего периода лечения и в течение 3 месяцев после завершения лечения.
12. • Подписанная форма информированного согласия.

Критерии исключения:

1. Предыдущее или продолжающееся лечение препаратами PROTAC, нацеленными на EGFR-L858R.
2. Менее 5 периодов полувыведения или 4 недель (в зависимости от того, что короче) с момента последнего противоопухолевого лечения перед приемом первой дозы исследуемого препарата; менее 6 недель с момента последнего лечения нитрозомочевиной или митомицином С; менее 1 недели с момента последнего лечения противоопухолевыми травами.
3. Пациенты, перенесшие обширное хирургическое вмешательство (по определению исследователя) или получившие значительную травму в течение 4 недель до приема первой дозы исследуемого препарата; пациенты, получившие лучевую терапию в течение 4 недель до первой дозы, за исключением паллиативной лучевой терапии (например, при костных метастазах для контроля боли), которая вряд ли повлияет на функцию костного мозга, что может позволить включить ее через 2 недели после лучевой терапии.
4. Пациенты с нестабильными метастазами в центральную нервную систему (ЦНС) (те, кто получал лечение по поводу метастазов в головной мозг, имеют стабильные поражения головного мозга и прекратили лечение кортикостероидами, противосудорожными препаратами или маннитом за ≥2 недели до приема первой дозы, могут быть рассмотрены для включения); пациенты с лептоменингеальными метастазами или компрессией спинного мозга.
5. Другие первичные злокачественные новообразования в анамнезе в течение последних 3 лет, за исключением злокачественных новообразований, которые лечились консервативно при отсутствии известного активного заболевания и с низким риском рецидива, или адекватно пролеченных немеланомных раков кожи, карциномы шейки матки in situ или папиллярной карциномы щитовидной железы.

6. Клинически значимые сердечно-сосудистые заболевания, включая, помимо прочего:

   • а) нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда или сердечная недостаточность II-IV классов Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA);
   • б) желудочковые аритмии или нарушения проводимости, требующие клинического вмешательства (например, полная блокада левой ножки пучка Гиса, атриовентрикулярная [АВ] блокада третьей степени или АВ-блокада второй степени);
   • в) неконтролируемая мерцательная аритмия или трепетание предсердий;
   • г) удлиненный интервал QTcF (среднее значение QTcF в покое >450 мс для мужчин или >470 мс для женщин);
   • д) фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) <50% по данным эхокардиографии;
   • е) Гипертония, не контролируемая медикаментозно.
7. • В анамнезе интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ) или неинфекционный пневмонит.
8. • Надпочечниковая недостаточность.
9. • Использование ингибиторов протонной помпы, сильных ингибиторов или индукторов CYP3A4 или ингибиторов или индукторов P-гликопротеина в течение 7 дней до приема первой дозы.
10. • В анамнезе хроническая диарея или заболевания, вызывающие хроническую диарею, такие как болезнь Крона или синдром раздраженного кишечника, или любое состояние, которое может повлиять на всасывание препарата (например, непрерывная диарея > 1 степени по CTCAE в течение 1 недели до приема первой дозы).
11. • Известная тяжелая гиперчувствительность к исследуемому препарату или любому из его вспомогательных веществ.
12. • В анамнезе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии или любые другие серьезные тромбоэмболические явления в течение 6 месяцев до приема первой дозы, за исключением тромбоза катетерных или поверхностных вен или лакунарных инфарктов.
13. • Клинически значимое желудочно-кишечное кровотечение или кровохарканье в течение 3 месяцев до приема первой дозы или любое другое значимое кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение).
14. • Клинически значимое скопление жидкости в третьем пространстве (например, неконтролируемый асцит, плевральный выпот или перикардиальный выпот, требующий повторного дренирования).
15. • Получение аутологичной трансплантации в течение 3 месяцев или аллогенной трансплантации органов или стволовых клеток в течение 6 месяцев до первой дозы.
16. • Активная инфекция вируса гепатита B (HBV) (положительный результат скрининга на HBsAg или анти-HBc и уровни ДНК HBV выше предела обнаружения; могут быть включены пациенты со стабильным заболеванием в течение как минимум 4 недель после противовирусной терапии), активный вирус гепатита C ( ВГС) (положительные антитела к ВГС и обнаруживаемая РНК ВГС), инфекция вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) или активная инфекция сифилиса.
17. • Активная инфекция, требующая системного лечения в течение 1 недели до введения первой дозы.
18. • История злоупотребления психоактивными веществами или любое состояние, которое, по мнению исследователя, может помешать участию в исследовании или оценке результатов исследования, или любое нестабильное состояние, которое может поставить под угрозу безопасность пациента или соблюдение режима лечения.