En fas I-studie av CFT8919 hos patienter med avancerad NSCLC

Inklusionskriterier:

1. Doseskalerings- och dosexpansionsfaser: Patienter med histologiskt eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad eller metastaserad icke-småcellig lungcancer (NSCLC) med EGFR-L858R-mutationen, som har misslyckats med standardbehandling (sjukdomsprogression eller intolerans), saknar standardbehandling alternativ, eller bedöms olämpliga för standardbehandling av utredaren, eller har vägrat standardbehandling.

2. Kohortexpansionsfas: Förutom ovanstående kriterier måste följande också uppfyllas:

   • Kohort A: Patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC som har EGFR-L858R-mutationen som har upplevt sjukdomsprogression efter tredje generationens EGFR-TKI-behandling och bär på sekundära EGFR-mutationer (som C797S, L718Q, G724S, S768I, etc.).
   • Kohort B: Patienter med lokalt avancerad eller metastaserad NSCLC som har EGFR-L858R-mutationen som har misslyckats med standardbehandling eller är olämpliga för eller har vägrat standardbehandling (patienter med sekundära EGFR-mutationer prioriteras för kohort A).
3. • Doseskaleringsfasen kräver utvärderingsbara lesioner, medan fasexpansionsfasen och kohortexpansionsfasen kräver mätbara lesioner enligt definitionen i RECIST V1.1.
4. • Ålder ≥18 år, inga könsbegränsningar.
5. • Förväntad överlevnad ≥12 veckor.
6. • Prestandastatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0-1.

7. • Tillräcklig organfunktion som uppfyller följande kriterier:

   • Hematologiskt: Absolut neutrofilantal (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L (1500/mm³), trombocyter ≥100 × 10⁹/L, hemoglobin ≥9 g/dL (90 g/L) utan transfusion eller hematopoetiska tillväxtfaktorer inom 14 dagar innan till screening.
   • Koagulation: Internationellt normaliserat förhållande (INR) och aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5 ​​× den övre normalgränsen (ULN).
   • Lever: Aspartataminotransferas (AST) och alaninaminotransferas (ALT) ≤2,5 × ULN eller ≤5,0 × ULN i närvaro av levermetastaser; totalt bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN, eller ≤3,0 × ULN i närvaro av levermetastaser eller känt Gilberts syndrom (okonjugerad hyperbilirubinemi).
   • Njure: Serumkreatinin (Scr) ≤1,5 ​​× ULN, eller för patienter med Scr >1,5 × ULN, kreatininclearance (Ccr) ≥50 mL/min (beräknat med Cockcroft-Gault-formeln); urinprotein ≤1+, eller om ≥2+, 24-timmars urinproteinkvantifiering som visar <1 g.
8. • Toxiciteten från tidigare antitumörbehandlingar måste ha lösts till CTCAE-grad ≤1 (förutom toxiciteter som, enligt utredarens bedömning, är långvariga och icke-återhämtningsbara men utgör ingen säkerhetsrisk och är ≤2 i grad).
9. • Patienter måste tidigare ha diagnostiserats med EGFR-L858R-mutationen via lokal testning. I faserna för dosökning och dosexpansion måste patienter som utvecklats med tidigare EGFR-TKI-behandling tillhandahålla de genetiska mutationsresultaten från sin senaste EGFR-TKI-behandling. För patienter i kohort A måste progression av tredje generationens EGFR-TKI-behandling ha bekräftat närvaron av sekundära EGFR-mutationer (t.ex. C797S, L718Q, G724S, S768I) via vävnads- eller blodprov.
10. • Patienter måste vara villiga att lämna blodprover och eventuellt tillhandahålla vävnadsprover för explorativ forskning om biomarkörer.
11. • Icke-ammande kvinnor i fertil ålder måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest inom 7 dagar innan studiebehandlingen påbörjas, och alla inskrivna patienter måste gå med på att använda medicinskt accepterad preventivmedel under 1 månad före behandling, under hela behandlingsperioden, och i 3 månader efter avslutad behandling.
12. • Undertecknat formulär för informerat samtycke.

Uteslutningskriterier:

1. Tidigare eller pågående behandling med EGFR-L858R-riktade PROTAC-terapier.
2. Mindre än 5 halveringstider eller 4 veckor (beroende på vilket som är kortast) sedan den senaste antitumörbehandlingen före den första dosen av studieläkemedlet; mindre än 6 veckor sedan den senaste behandlingen med nitrosourea eller mitomycin C; mindre än 1 vecka sedan den senaste växtbaserade antitumörbehandlingen.
3. Patienter som genomgick en större operation (enligt definitionen av utredaren) eller upplevde betydande trauma inom 4 veckor före den första dosen av studieläkemedlet; patienter som fick strålbehandling inom 4 veckor före den första dosen, förutom palliativ strålning (t.ex. för benmetastaser för att kontrollera smärta) som sannolikt inte påverkar benmärgsfunktionen, vilket kan möjliggöra inkludering 2 veckor efter strålning.
4. Patienter med instabila metastaser i centrala nervsystemet (CNS) (de som har fått behandling för hjärnmetastaser, har stabila hjärnskador och har avbrutit behandling med kortikosteroider, antikonvulsiva medel eller mannitolbehandling i ≥2 veckor innan den första dosen kan övervägas för inkludering); patienter med leptomeningeala metastaser eller ryggmärgskompression.
5. Historik av andra primära maligniteter under de senaste 3 åren, förutom maligniteter som har behandlats kurativt utan känd aktiv sjukdom och låg risk för återfall, eller adekvat behandlade icke-melanom hudcancer, cervixcarcinom in situ eller papillärt sköldkörtelkarcinom.

6. Kliniskt signifikanta kardiovaskulära sjukdomar, inklusive men inte begränsat till:

   • a) Instabil angina, akut hjärtinfarkt eller New York Heart Association (NYHA) klass II-IV hjärtsvikt;
   • b) Ventrikulära arytmier eller överledningsstörningar som kräver klinisk intervention (t.ex. komplett vänster grenblock, tredje gradens atrioventrikulärt [AV] block eller andra gradens AV-block);
   • c) Okontrollerat förmaksflimmer eller förmaksfladder;
   • d) Förlängt QTcF-intervall (vilomedel QTcF >450 msek för män eller >470 msek för kvinnor);
   • e) Vänster ventrikulär ejektionsfraktion (LVEF) <50 % vid ekokardiografi;
   • f) Högt blodtryck som inte kontrolleras med medicin.
7. • Interstitiell lungsjukdom (ILD) eller icke-infektiös pneumonit i anamnesen.
8. • Binjureinsufficiens.
9. • Användning av protonpumpshämmare, starka CYP3A4-hämmare eller -inducerare, eller P-glykoproteinhämmare eller -inducerare inom 7 dagar före den första dosen.
10. • Tidigare kronisk diarré eller sjukdomar som orsakar kronisk diarré, såsom Crohns sjukdom eller colon irritabile, eller något tillstånd som kan påverka läkemedelsabsorptionen (t.ex. kontinuerlig diarré >CTCAE grad 1 inom 1 vecka före den första dosen).
11. • Känd allvarlig överkänslighet mot studieläkemedlet eller något av dess hjälpämnen.
12. • Tidigare djup ventrombos, lungemboli eller andra allvarliga tromboemboliska händelser inom 6 månader före den första dosen, förutom kateterrelaterad eller ytlig ventrombos eller lakunära infarkter.
13. • Kliniskt signifikant gastrointestinal blödning eller hemoptys inom 3 månader före den första dosen, eller någon annan betydande blödningshistoria (t.ex. lungblödning).
14. • Kliniskt signifikant vätskeansamling i tredje utrymmet (t.ex. okontrollerad ascites, pleurautgjutning eller perikardiell utgjutning som kräver upprepad dränering).
15. • Mottagande av autolog transplantation inom 3 månader eller allogen organ- eller stamcellstransplantation inom 6 månader före den första dosen.
16. • Aktiv hepatit B-virus (HBV)-infektion (screening positiv för HBsAg eller anti-HBc, och HBV-DNA-nivåer över detektionsgränsen; patienter med stabil sjukdom i minst 4 veckor efter antiviral behandling kan inkluderas), aktivt hepatit C-virus ( HCV)-infektion (positiva HCV-antikroppar och detekterbart HCV-RNA), infektion med humant immunbristvirus (HIV) eller aktiv syfilisinfektion.
17. • Aktiv infektion som kräver systemisk behandling inom 1 vecka före den första dosen.
18. • Tidigare drogmissbruk eller något tillstånd som, enligt utredarens bedömning, kan störa studiedeltagandet eller bedömningen av studieresultaten, eller något instabilt tillstånd som kan äventyra patientsäkerheten eller följsamheten.