Uno studio di fase I su CFT8919 in pazienti con NSCLC avanzato

Criteri di inclusione:

1. Fasi di incremento e espansione della dose: pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) localmente avanzato o metastatico, confermato istologicamente o citologicamente, portatori della mutazione EGFR-L858R, che hanno fallito il trattamento standard (progressione della malattia o intolleranza), non hanno un trattamento standard opzioni, o sono ritenuti non idonei al trattamento standard dallo sperimentatore, o hanno rifiutato il trattamento standard.

2. Fase di espansione della coorte: oltre ai criteri di cui sopra, deve essere soddisfatto anche quanto segue:

   • Coorte A: pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico portatori della mutazione EGFR-L858R che hanno manifestato progressione della malattia dopo il trattamento con EGFR-TKI di terza generazione e sono portatori di mutazioni EGFR secondarie (come C797S, L718Q, G724S, S768I, ecc.).
   • Coorte B: pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico portatori della mutazione EGFR-L858R che hanno fallito il trattamento standard o non sono idonei o hanno rifiutato il trattamento standard (i pazienti con mutazioni secondarie dell'EGFR hanno la priorità per la coorte A).
3. • La fase di incremento della dose richiede lesioni valutabili, mentre le fasi di espansione della dose e di espansione della coorte richiedono lesioni misurabili come definito da RECIST V1.1.
4. • Età ≥18 anni, nessuna restrizione di genere.
5. • Sopravvivenza attesa ≥12 settimane.
6. • Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0-1.

7. • Funzione organica adeguata, che soddisfi i seguenti criteri:

   • Ematologico: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L (1500/mm³), piastrine ≥ 100 × 10⁹/L, emoglobina ≥ 9 g/dL (90 g/L) senza trasfusione o fattori di crescita ematopoietici nei 14 giorni precedenti allo screening.
   • Coagulazione: rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 volte il limite superiore della norma (ULN).
   • Fegato: aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN o ≤5,0 × ULN in presenza di metastasi epatiche; bilirubina totale (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN o ≤3,0 × ULN in presenza di metastasi epatiche o sindrome di Gilbert nota (iperbilirubinemia non coniugata).
   • Rene: creatinina sierica (Scr) ≤1,5 ​​× ULN o, per i pazienti con Scr >1,5 × ULN, clearance della creatinina (Ccr) ≥50 ml/min (calcolata utilizzando la formula di Cockcroft-Gault); proteine ​​urinarie ≤1+ o, se ≥2+, quantificazione delle proteine ​​urinarie nelle 24 ore che mostra <1 g.
8. • La tossicità derivante da precedenti trattamenti antitumorali deve essersi risolta al grado CTCAE ≤1 (ad eccezione delle tossicità che, a giudizio dello sperimentatore, sono di lunga durata e non recuperabili ma non comportano rischi per la sicurezza e sono di grado ≤2).
9. • Ai pazienti deve essere stata precedentemente diagnosticata la mutazione EGFR-L858R tramite test locali. Nelle fasi di incremento della dose e di espansione della dose, i pazienti che hanno progredito rispetto al precedente trattamento con EGFR-TKI devono fornire i risultati della mutazione genetica derivanti dal loro trattamento con EGFR-TKI più recente. Per i pazienti della coorte A, la progressione del trattamento con EGFR-TKI di terza generazione deve aver confermato la presenza di mutazioni secondarie di EGFR (ad es. C797S, L718Q, G724S, S768I) tramite esami dei tessuti o del sangue.
10. • I pazienti devono essere disposti a fornire campioni di sangue e, facoltativamente, campioni di tessuto per la ricerca esplorativa sui biomarcatori.
11. • Le donne che non allattano al seno in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urine negativo entro 7 giorni prima di iniziare il trattamento in studio e tutti i pazienti arruolati devono accettare di utilizzare contraccettivi accettati dal punto di vista medico per 1 mese prima del trattamento, durante l'intero periodo di trattamento, e per 3 mesi dopo aver completato il trattamento.
12. • Modulo di consenso informato firmato.

Criteri di esclusione:

1. Trattamento precedente o in corso con terapie PROTAC mirate all'EGFR-L858R.
2. Meno di 5 emivite o 4 settimane (a seconda di quale sia il più breve) dall'ultimo trattamento antitumorale prima della prima dose del farmaco in studio; meno di 6 settimane dall'ultimo trattamento con nitrosouree o mitomicina C; meno di 1 settimana dall'ultimo trattamento erboristico antitumorale.
3. Pazienti sottoposti a intervento chirurgico maggiore (come definito dallo sperimentatore) o che hanno subito traumi significativi entro 4 settimane prima della prima dose del farmaco in studio; pazienti che hanno ricevuto radioterapia nelle 4 settimane precedenti la prima dose, ad eccezione delle radiazioni palliative (ad esempio, per metastasi ossee per controllare il dolore) che difficilmente influiscono sulla funzione del midollo osseo, che possono consentire l'inclusione 2 settimane dopo la radioterapia.
4. Pazienti con metastasi instabili del sistema nervoso centrale (SNC) (coloro che hanno ricevuto un trattamento per metastasi cerebrali, hanno lesioni cerebrali stabili e hanno interrotto il trattamento con corticosteroidi, anticonvulsivanti o mannitolo per ≥ 2 settimane prima della prima dose possono essere presi in considerazione per l'inclusione); pazienti con metastasi leptomeningee o compressione del midollo spinale.
5. Storia di altri tumori maligni primari negli ultimi 3 anni, ad eccezione di tumori maligni che sono stati trattati in modo curativo senza malattia attiva nota e un basso rischio di recidiva, o tumori cutanei non melanoma adeguatamente trattati, carcinoma cervicale in situ o carcinoma papillare della tiroide.

6. Malattie cardiovascolari clinicamente significative, incluse ma non limitate a:

   • a) Angina instabile, infarto miocardico acuto o insufficienza cardiaca di classe II-IV della New York Heart Association (NYHA);
   • b) Aritmie ventricolari o disturbi della conduzione che richiedono un intervento clinico (ad esempio, blocco di branca sinistro completo, blocco atrioventricolare [AV] di terzo grado o blocco AV di secondo grado);
   • c) fibrillazione atriale o flutter atriale incontrollato;
   • d) Intervallo QTcF prolungato (QTcF medio a riposo >450 msec per gli uomini o >470 msec per le donne);
   • e) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <50% all'ecocardiografia;
   • f) Ipertensione non controllata con farmaci.
7. • Storia di malattia polmonare interstiziale (ILD) o polmonite non infettiva.
8. • Insufficienza surrenalica.
9. • Uso di inibitori della pompa protonica, potenti inibitori o induttori del CYP3A4 o inibitori o induttori della glicoproteina P entro 7 giorni prima della prima dose.
10. • Storia di diarrea cronica o malattie che causano diarrea cronica, come il morbo di Crohn o la sindrome dell'intestino irritabile, o qualsiasi condizione che potrebbe influenzare l'assorbimento del farmaco (ad esempio, diarrea continua > grado 1 CTCAE entro 1 settimana prima della prima dose).
11. • Nota grave ipersensibilità al farmaco in studio o ad uno qualsiasi dei suoi eccipienti.
12. • Storia di trombosi venosa profonda, embolia polmonare o qualsiasi altro evento tromboembolico grave nei 6 mesi precedenti la prima dose, ad eccezione di trombosi venosa superficiale o correlata a catetere o infarti lacunari.
13. • Sanguinamento gastrointestinale clinicamente significativo o emottisi entro 3 mesi prima della prima dose, o qualsiasi altra storia di sanguinamento significativo (ad esempio, emorragia polmonare).
14. • Accumulo clinicamente significativo di liquido nel terzo spazio (ad es. ascite incontrollata, versamento pleurico o versamento pericardico che richiede drenaggio ripetuto).
15. • Ricezione di trapianto autologo entro 3 mesi o trapianto allogenico di organi o cellule staminali entro 6 mesi prima della prima dose.
16. • Infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) (screening positivo per HBsAg o anti-HBc e livelli di HBV DNA superiori al limite di rilevamento; possono essere inclusi pazienti con malattia stabile per almeno 4 settimane dopo la terapia antivirale), virus dell'epatite C attivo ( HCV) (anticorpi HCV positivi e RNA HCV rilevabile), infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) o infezione da sifilide attiva.
17. • Infezione attiva che richiede un trattamento sistemico entro 1 settimana prima della prima dose.
18. • Storia di abuso di sostanze o qualsiasi condizione che, a giudizio dello sperimentatore, possa interferire con la partecipazione allo studio o la valutazione dei risultati dello studio, o qualsiasi condizione instabile che possa compromettere la sicurezza o la compliance del paziente.