Um estudo de fase I de CFT8919 em pacientes com NSCLC avançado

Critérios de inclusão:

1. Fases de escalonamento e expansão de dose: Pacientes com câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) localmente avançado ou metastático, confirmado histologicamente ou citologicamente, que abrigam a mutação EGFR-L858R, que falharam no tratamento padrão (progressão da doença ou intolerância), não têm tratamento padrão opções, ou são considerados inadequados para o tratamento padrão pelo investigador, ou recusaram o tratamento padrão.

2. Fase de expansão da coorte: Além dos critérios acima, também devem ser atendidos os seguintes:

   • Coorte A: Pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático portadores da mutação EGFR-L858R que apresentaram progressão da doença após tratamento com EGFR-TKI de terceira geração e carregam mutações secundárias de EGFR (como C797S, L718Q, G724S, S768I, etc.).
   • Coorte B: Pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático portadores da mutação EGFR-L858R que falharam no tratamento padrão ou são inadequados ou recusaram o tratamento padrão (pacientes com mutações secundárias de EGFR são priorizados para a Coorte A).
3. • A fase de escalonamento de dose requer lesões avaliáveis, enquanto as fases de expansão de dose e de expansão de coorte requerem lesões mensuráveis, conforme definido pelo RECIST V1.1.
4. • Idade ≥18 anos, sem restrições de gênero.
5. • Sobrevida esperada ≥12 semanas.
6. • Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

7. • Função orgânica adequada, atendendo aos seguintes critérios:

   • Hematológico: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L (1500/mm³), plaquetas ≥100 × 10⁹/L, hemoglobina ≥9 g/dL (90 g/L) sem transfusão ou fatores de crescimento hematopoiéticos nos 14 dias anteriores para triagem.
   • Coagulação: Razão normalizada internacional (INR) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) ≤1,5 ​​× o limite superior do normal (LSN).
   • Fígado: Aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤2,5 × LSN, ou ≤5,0 × LSN na presença de metástases hepáticas; bilirrubina total (TBIL) ≤1,5 ​​× LSN ou ≤3,0 × LSN na presença de metástases hepáticas ou síndrome de Gilbert conhecida (hiperbilirrubinemia não conjugada).
   • Rim: creatinina sérica (Scr) ≤1,5 ​​× LSN, ou para pacientes com Scr >1,5 × LSN, depuração de creatinina (Ccr) ≥50 mL/min (calculada pela fórmula de Cockcroft-Gault); proteína na urina ≤1+, ou se ≥2+, quantificação de proteína na urina de 24 horas mostrando <1 g.
8. • A toxicidade de tratamentos antitumorais anteriores deve ter resolvido para grau CTCAE ≤1 (exceto para toxicidades que, na opinião do investigador, são duradouras e não recuperáveis, mas não representam risco de segurança e têm grau ≤2).
9. • Os pacientes devem ter sido previamente diagnosticados com a mutação EGFR-L858R por meio de testes locais. Nas fases de escalonamento e expansão da dose, os pacientes que progrediram no tratamento anterior com EGFR-TKI devem fornecer os resultados da mutação genética do seu tratamento mais recente com EGFR-TKI. Para pacientes da Coorte A, a progressão no tratamento com EGFR-TKI de terceira geração deve ter confirmado a presença de mutações secundárias de EGFR (por exemplo, C797S, L718Q, G724S, S768I) por meio de exames de tecido ou sangue.
10. • Os pacientes devem estar dispostos a fornecer amostras de sangue e, opcionalmente, amostras de tecido para pesquisa exploratória de biomarcadores.
11. • Mulheres que não amamentam e com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo no soro ou na urina até 7 dias antes do início do tratamento do estudo, e todas as pacientes inscritas devem concordar em usar métodos contraceptivos medicamente aceitos por 1 mês antes do tratamento, durante todo o período de tratamento, e por 3 meses após completar o tratamento.
12. • Termo de consentimento informado assinado.

Critérios de exclusão:

1. Tratamento anterior ou contínuo com terapias PROTAC direcionadas a EGFR-L858R.
2. Menos de 5 meias-vidas ou 4 semanas (o que for menor) desde o último tratamento antitumoral antes da primeira dose do medicamento em estudo; menos de 6 semanas desde o último tratamento com nitrosoureias ou mitomicina C; menos de 1 semana desde o último tratamento antitumoral com ervas.
3. Pacientes que foram submetidos a cirurgia de grande porte (conforme definido pelo investigador) ou sofreram trauma significativo nas 4 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo; pacientes que receberam radioterapia nas 4 semanas anteriores à primeira dose, exceto para radiação paliativa (por exemplo, para metástases ósseas para controlar a dor) que provavelmente não afetará a função da medula óssea, o que pode permitir a inclusão 2 semanas após a radiação.
4. Pacientes com metástases instáveis ​​no sistema nervoso central (SNC) (aqueles que receberam tratamento para metástases cerebrais, têm lesões cerebrais estáveis ​​e descontinuaram o tratamento com corticosteroides, anticonvulsivantes ou manitol por ≥2 semanas antes da primeira dose podem ser considerados para inclusão); pacientes com metástases leptomeníngeas ou compressão da medula espinhal.
5. História de outras doenças malignas primárias nos últimos 3 anos, exceto para doenças malignas que foram tratadas curativamente sem doença ativa conhecida e com baixo risco de recorrência, ou cânceres de pele não melanoma tratados adequadamente, carcinoma cervical in situ ou carcinoma papilífero de tireoide.

6. Doenças cardiovasculares clinicamente significativas, incluindo, mas não limitadas a:

   • a) Angina instável, infarto agudo do miocárdio ou insuficiência cardíaca classe II-IV da New York Heart Association (NYHA);
   • b) Arritmias ventriculares ou distúrbios de condução que requerem intervenção clínica (por exemplo, bloqueio completo do ramo esquerdo, bloqueio atrioventricular [AV] de terceiro grau ou bloqueio AV de segundo grau);
   • c) Fibrilação atrial ou flutter atrial não controlado;
   • d) Intervalo QTcF prolongado (QTcF médio em repouso >450 mseg para homens ou >470 mseg para mulheres);
   • e) Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50% ao ecocardiograma;
   • f) Hipertensão não controlada com medicação.
7. • História de doença pulmonar intersticial (DPI) ou pneumonite não infecciosa.
8. • Insuficiência adrenal.
9. • Uso de inibidores da bomba de prótons, inibidores ou indutores potentes do CYP3A4 ou inibidores ou indutores da glicoproteína P nos 7 dias anteriores à primeira dose.
10. • História de diarreia crônica ou doenças que causam diarreia crônica, como doença de Crohn ou síndrome do intestino irritável, ou qualquer condição que possa afetar a absorção do medicamento (por exemplo, diarréia contínua >grau 1 CTCAE dentro de 1 semana antes da primeira dose).
11. • Hipersensibilidade grave conhecida ao medicamento em estudo ou a qualquer um de seus excipientes.
12. • História de trombose venosa profunda, embolia pulmonar ou qualquer outro evento tromboembólico grave nos 6 meses anteriores à primeira dose, exceto trombose venosa superficial ou relacionada ao cateter, ou infartos lacunares.
13. • Sangramento gastrointestinal clinicamente significativo ou hemoptise nos 3 meses anteriores à primeira dose, ou qualquer outro histórico de sangramento significativo (por exemplo, hemorragia pulmonar).
14. • Acúmulo de líquido clinicamente significativo no terceiro espaço (por exemplo, ascite não controlada, derrame pleural ou derrame pericárdico que requer drenagem repetida).
15. • Recebimento de transplante autólogo dentro de 3 meses ou transplante alogênico de órgão ou células-tronco dentro de 6 meses antes da primeira dose.
16. • Infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) (triagem positiva para HBsAg ou anti-HBc e níveis de DNA do HBV acima do limite de detecção; pacientes com doença estável por pelo menos 4 semanas após a terapia antiviral podem ser incluídos), vírus da hepatite C ativo ( HCV) (anticorpos HCV positivos e RNA do HCV detectável), infecção pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa por sífilis.
17. • Infecção activa que requer tratamento sistémico 1 semana antes da primeira dose.
18. • História de abuso de substâncias ou qualquer condição que, na opinião do investigador, possa interferir na participação no estudo ou na avaliação dos resultados do estudo, ou qualquer condição instável que possa comprometer a segurança ou adesão do paciente.