Badanie fazy I CFT8919 u pacjentów z zaawansowanym NSCLC

Kryteria włączenia:

1. Fazy ​​zwiększania dawki i zwiększania dawki: Pacjenci z potwierdzonym histologicznie lub cytologicznie niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NSCLC), miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z mutacją EGFR-L858R, u których nie powiodło się standardowe leczenie (postęp choroby lub nietolerancja), nie ma standardowego leczenia opcji lub zostały uznane przez badacza za nieodpowiednie do standardowego leczenia lub odmówiły standardowego leczenia.

2. Faza ekspansji kohorty: Oprócz powyższych kryteriów muszą zostać spełnione również następujące kryteria:

   • Kohorta A: Pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z mutacją EGFR-L858R, u których wystąpiła progresja choroby po leczeniu EGFR-TKI trzeciej generacji i są nosicielami wtórnych mutacji EGFR (takich jak C797S, L718Q, G724S, S768I itp.).
   • Kohorta B: Pacjenci z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym NSCLC z mutacją EGFR-L858R, u których nie powiodło się standardowe leczenie, nie kwalifikują się do standardowego leczenia lub odmówili leczenia standardowego (pacjenci z wtórnymi mutacjami EGFR są traktowani priorytetowo w Kohorcie A).
3. • Faza zwiększania dawki wymaga oceny zmian chorobowych, natomiast fazy zwiększania dawki i zwiększania kohorty wymagają mierzalnych zmian chorobowych zgodnie z definicją RECIST V1.1.
4. • Wiek ≥18 lat, bez ograniczeń związanych z płcią.
5. • Oczekiwane przeżycie ≥12 tygodni.
6. • Stan wydajności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-1.

7. • Prawidłowa funkcja narządów, spełniająca następujące kryteria:

   • Hematologiczne: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l (1500/mm3), płytki krwi ≥100 × 10⁹/l, hemoglobina ≥9 g/dl (90 g/l) bez transfuzji lub hematopoetycznych czynników wzrostu w ciągu 14 dni poprzedzających do przeglądu.
   • Koagulacja: Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN).
   • Wątroba: aminotransferaza asparaginianowa (AST) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × GGN lub ≤5,0 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby; bilirubina całkowita (TBIL) ≤1,5 ​​× GGN lub ≤3,0 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby lub znanego zespołu Gilberta (nieskoniugowana hiperbilirubinemia).
   • Nerki: Kreatynina w surowicy (Scr) ≤1,5 ​​× GGN lub w przypadku pacjentów z Scr >1,5 × GGN, klirens kreatyniny (Ccr) ≥50 ml/min (obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta); białko w moczu ≤1+ lub, jeśli ≥2+, 24-godzinna ocena ilościowa białka w moczu wykazująca <1 g.
8. • Toksyczność spowodowana wcześniejszym leczeniem przeciwnowotworowym musiała osiągnąć stopień ≤1 według CTCAE (z wyjątkiem toksyczności, które w ocenie badacza są długotrwałe i nieodwracalne, ale nie stwarzają ryzyka dla bezpieczeństwa i mają stopień ≤2).
9. • U pacjentów musi zostać wcześniej zdiagnozowana mutacja EGFR-L858R w drodze lokalnych testów. W fazach zwiększania dawki i zwiększania dawki pacjenci, u których wystąpiła progresja w wyniku wcześniejszego leczenia EGFR-TKI, muszą przedstawić wyniki mutacji genetycznych z ostatniego leczenia EGFR-TKI. W przypadku pacjentów z Kohorty A progresja leczenia EGFR-TKI trzeciej generacji musiała potwierdzać obecność wtórnych mutacji EGFR (np. C797S, L718Q, G724S, S768I) w badaniach tkanek lub krwi.
10. • Pacjenci muszą wyrazić chęć dostarczenia próbek krwi i opcjonalnie próbek tkanek do eksploracyjnych badań biomarkerów.
11. • Kobiety niekarmiące piersią w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu w ciągu 7 dni przed rozpoczęciem leczenia objętego badaniem, a wszystkie włączone pacjentki muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanej antykoncepcji przez 1 miesiąc przed leczeniem, przez cały okres leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia.
12. • Podpisany formularz świadomej zgody.

Kryteria wykluczenia:

1. Wcześniejsze lub trwające leczenie terapiami PROTAC ukierunkowanymi na EGFR-L858R.
2. Mniej niż 5 okresów półtrwania lub 4 tygodnie (w zależności od tego, który jest krótszy) od ostatniego leczenia przeciwnowotworowego przed pierwszą dawką badanego leku; mniej niż 6 tygodni od ostatniego leczenia nitrozomocznikiem lub mitomycyną C; mniej niż 1 tydzień od ostatniej kuracji ziołowej przeciwnowotworowej.
3. Pacjenci, którzy przeszli poważną operację (zgodnie z definicją badacza) lub doświadczyli poważnego urazu w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku; pacjenci, którzy otrzymali radioterapię w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, z wyjątkiem radioterapii paliatywnej (np. w leczeniu przerzutów do kości w celu opanowania bólu), która prawdopodobnie nie wpłynie na czynność szpiku kostnego, co może pozwolić na włączenie badania 2 tygodnie po radioterapii.
4. Można rozważyć włączenie pacjentów z niestabilnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) (osoby, które były leczone z powodu przerzutów do mózgu, mają stabilne zmiany w mózgu i przerwały leczenie kortykosteroidami, lekami przeciwdrgawkowymi lub mannitolem na okres ≥2 tygodni przed podaniem pierwszej dawki); u pacjentów z przerzutami do opon mózgowo-rdzeniowych lub uciskiem rdzenia kręgowego.
5. Historia innych pierwotnych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem wyleczonych nowotworów złośliwych, bez znanej aktywnej choroby i niskiego ryzyka nawrotu, lub odpowiednio leczonych nowotworów skóry niebędących czerniakiem, raka szyjki macicy in situ lub raka brodawkowatego tarczycy.

6. Klinicznie istotne choroby układu krążenia, w tym między innymi:

   • a) Niestabilna dławica piersiowa, ostry zawał mięśnia sercowego lub niewydolność serca klasy II-IV według New York Heart Association (NYHA);
   • b) Komorowe zaburzenia rytmu lub zaburzenia przewodzenia wymagające interwencji klinicznej (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia lub blok AV drugiego stopnia);
   • c) Niekontrolowane migotanie lub trzepotanie przedsionków;
   • d) Wydłużony odstęp QTcF (średni QTcF w spoczynku >450 ms dla mężczyzn lub >470 ms dla kobiet);
   • e) Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) <50% w badaniu echokardiograficznym;
   • f) Nadciśnienie niekontrolowane lekami.
7. • Śródmiąższowa choroba płuc (ILD) lub niezakaźne zapalenie płuc w wywiadzie.
8. • Niewydolność nadnerczy.
9. • Stosowanie inhibitorów pompy protonowej, silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 lub inhibitorów lub induktorów glikoproteiny P w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką.
10. • Historia przewlekłej biegunki lub chorób powodujących przewlekłą biegunkę, takich jak choroba Leśniowskiego-Crohna lub zespół jelita drażliwego, lub jakikolwiek stan, który może wpływać na wchłanianie leku (np. ciągła biegunka > 1. stopnia CTCAE w ciągu 1 tygodnia przed pierwszą dawką).
11. • Znana ciężka nadwrażliwość na badany lek lub którąkolwiek substancję pomocniczą.
12. • Zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna lub jakiekolwiek inne poważne zdarzenia zakrzepowo-zatorowe w wywiadzie w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki, z wyjątkiem zakrzepicy żył związanych z cewnikiem lub żył powierzchownych lub zawałów lakunarnych.
13. • Klinicznie istotne krwawienie z przewodu pokarmowego lub krwioplucie w ciągu 3 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki lub jakiekolwiek inne istotne krwawienia w wywiadzie (np. krwotok płucny).
14. • Klinicznie istotne nagromadzenie płynu w trzeciej przestrzeni (np. niekontrolowane wodobrzusze, wysięk opłucnowy lub wysięk osierdziowy wymagający wielokrotnego drenażu).
15. • Otrzymanie przeszczepu autologicznego w ciągu 3 miesięcy lub allogenicznego przeszczepienia narządu lub komórek macierzystych w ciągu 6 miesięcy przed pierwszą dawką.
16. • Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) (pozytywne badanie przesiewowe w kierunku HBsAg lub anty-HBc oraz poziomy DNA HBV powyżej granicy wykrywalności; można uwzględnić pacjentów ze stabilną chorobą przez co najmniej 4 tygodnie po leczeniu przeciwwirusowym), aktywny wirus zapalenia wątroby typu C ( zakażenie HCV (dodatnie przeciwciała HCV i wykrywalny RNA HCV), zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) lub aktywne zakażenie kiłą.
17. • Aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 1 tygodnia przed podaniem pierwszej dawki.
18. • Historia nadużywania substancji psychoaktywnych lub jakikolwiek stan, który w ocenie badacza może zakłócać udział w badaniu lub ocenę wyników badania, lub jakikolwiek inny niestabilny stan, który może zagrozić bezpieczeństwu pacjenta lub przestrzeganiu zaleceń.