Une étude de phase I du CFT8919 chez des patients atteints de CPNPC avancé

Critères d'intégration :

1. Phases d'augmentation et d'expansion de la dose : Les patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement, hébergeant la mutation EGFR-L858R, qui ont échoué au traitement standard (progression de la maladie ou intolérance), ne disposent pas d'un traitement standard. options, ou sont jugés inadaptés au traitement standard par l'investigateur, ou ont refusé le traitement standard.

2. Phase d'expansion de la cohorte : en plus des critères ci-dessus, les éléments suivants doivent également être remplis :

   • Cohorte A : Patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique hébergeant la mutation EGFR-L858R qui ont connu une progression de la maladie après un traitement EGFR-TKI de troisième génération et sont porteurs de mutations secondaires de l'EGFR (telles que C797S, L718Q, G724S, S768I, etc.).
   • Cohorte B : Patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique hébergeant la mutation EGFR-L858R qui ont échoué au traitement standard ou qui ne conviennent pas ou ont refusé le traitement standard (les patients présentant des mutations secondaires de l'EGFR sont prioritaires pour la cohorte A).
3. • La phase d'augmentation de la dose nécessite des lésions évaluables, tandis que les phases d'expansion de la dose et d'expansion de la cohorte nécessitent des lésions mesurables telles que définies par RECIST V1.1.
4. • Âge ≥18 ans, aucune restriction de sexe.
5. • Survie attendue ≥12 semaines.
6. • Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-1.

7. • Fonctionnement adéquat des organes, répondant aux critères suivants :

   • Hématologique : nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L (1 500/mm³), plaquettes ≥100 × 10⁹/L, hémoglobine ≥9 g/dL (90 g/L) sans transfusion ni facteurs de croissance hématopoïétiques dans les 14 jours précédant au dépistage.
   • Coagulation : rapport international normalisé (INR) et temps de céphaline activée (APTT) ≤ 1,5 × la limite supérieure de la normale (LSN).
   • Foie : aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤2,5 × LSN, ou ≤5,0 × LSN en présence de métastases hépatiques ; bilirubine totale (TBIL) ≤1,5 ​​× LSN, ou ≤3,0 × LSN en présence de métastases hépatiques ou de syndrome de Gilbert connu (hyperbilirubinémie non conjuguée).
   • Rein : créatinine sérique (Scr) ≤ 1,5 × LSN, ou pour les patients avec Scr > 1,5 × LSN, clairance de la créatinine (Ccr) ≥ 50 mL/min (calculée à l'aide de la formule Cockcroft-Gault) ; protéine urinaire ≤1+, ou si ≥2+, quantification des protéines urinaires sur 24 heures montrant <1 g.
8. • La toxicité des traitements antitumoraux antérieurs doit avoir atteint un grade CTCAE ≤ 1 (sauf pour les toxicités qui, de l'avis de l'investigateur, sont durables et irrécupérables mais ne présentent aucun risque pour la sécurité et sont de grade ≤ 2).
9. • Les patients doivent avoir préalablement reçu un diagnostic de mutation EGFR-L858R via des tests locaux. Au cours des phases d'augmentation et d'expansion de la dose, les patients qui ont progressé lors d'un traitement antérieur par EGFR-TKI doivent fournir les résultats de mutation génétique de leur traitement EGFR-TKI le plus récent. Pour les patients de la cohorte A, la progression du traitement par EGFR-TKI de troisième génération doit avoir confirmé la présence de mutations secondaires de l'EGFR (par exemple, C797S, L718Q, G724S, S768I) via des analyses de tissus ou de sang.
10. • Les patients doivent être disposés à fournir des échantillons de sang et éventuellement des échantillons de tissus pour la recherche exploratoire sur les biomarqueurs.
11. • Les femmes en âge de procréer qui n'allaitent pas doivent subir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant le début du traitement à l'étude, et toutes les patientes inscrites doivent accepter d'utiliser une contraception médicalement acceptée pendant 1 mois avant le traitement, pendant toute la période de traitement, et pendant 3 mois après la fin du traitement.
12. • Formulaire de consentement éclairé signé.

Critères d'exclusion :

1. Traitement antérieur ou en cours avec des thérapies PROTAC ciblées sur EGFR-L858R.
2. Moins de 5 demi-vies ou 4 semaines (selon la période la plus courte) depuis le dernier traitement antitumoral avant la première dose du médicament à l'étude ; moins de 6 semaines depuis le dernier traitement par nitrosourées ou mitomycine C ; moins d'une semaine depuis le dernier traitement anti-tumoral à base de plantes.
3. Patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure (telle que définie par l'investigateur) ou ayant subi un traumatisme important dans les 4 semaines précédant la première dose du médicament à l'étude ; patients ayant reçu une radiothérapie dans les 4 semaines précédant la première dose, à l'exception de la radiothérapie palliative (par exemple, pour les métastases osseuses visant à contrôler la douleur) qui est peu susceptible d'affecter la fonction médullaire, ce qui peut permettre l'inclusion 2 semaines après la radiothérapie.
4. Patients présentant des métastases instables du système nerveux central (SNC) (ceux qui ont reçu un traitement pour des métastases cérébrales, ont des lésions cérébrales stables et ont arrêté le traitement aux corticostéroïdes, aux anticonvulsivants ou au mannitol pendant ≥ 2 semaines avant la première dose peuvent être envisagés pour l'inclusion) ; patients présentant des métastases leptoméningées ou une compression de la moelle épinière.
5. Antécédents d'autres tumeurs malignes primitives au cours des 3 dernières années, à l'exception des tumeurs malignes qui ont été traitées curativement sans maladie active connue et avec un faible risque de récidive, ou des cancers cutanés non mélanomes correctement traités, un carcinome cervical in situ ou un carcinome papillaire de la thyroïde.

6. Maladies cardiovasculaires cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter :

   • a) Angor instable, infarctus aigu du myocarde ou insuffisance cardiaque de classe II-IV de la New York Heart Association (NYHA) ;
   • b) Arythmies ventriculaires ou troubles de la conduction nécessitant une intervention clinique (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc auriculo-ventriculaire [AV] du troisième degré ou bloc AV du deuxième degré) ;
   • c) Fibrillation auriculaire incontrôlée ou flutter auriculaire ;
   • d) Intervalle QTcF prolongé (QTcF moyen au repos > 450 msec pour les hommes ou >470 msec pour les femmes) ;
   • e) Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) <50 % à l'échocardiographie ;
   • f) Hypertension non contrôlée par des médicaments.
7. • Antécédents de maladie pulmonaire interstitielle (MPI) ou de pneumopathie non infectieuse.
8. • Insuffisance surrénalienne.
9. • Utilisation d'inhibiteurs de la pompe à protons, d'inhibiteurs ou d'inducteurs puissants du CYP3A4 ou d'inhibiteurs ou d'inducteurs de la glycoprotéine P dans les 7 jours précédant la première dose.
10. • Antécédents de diarrhée chronique ou de maladies provoquant une diarrhée chronique, comme la maladie de Crohn ou le syndrome du côlon irritable, ou toute condition pouvant affecter l'absorption du médicament (par exemple, diarrhée continue > grade CTCAE 1 dans la semaine précédant la première dose).
11. • Hypersensibilité sévère connue au médicament à l'étude ou à l'un de ses excipients.
12. • Antécédents de thrombose veineuse profonde, d'embolie pulmonaire ou de tout autre événement thromboembolique grave dans les 6 mois précédant la première dose, à l'exception des thromboses veineuses superficielles ou liées au cathéter, ou des infarctus lacunaires.
13. • Hémorragie gastro-intestinale cliniquement significative ou hémoptysie dans les 3 mois précédant la première dose, ou tout autre antécédent hémorragique important (par exemple, hémorragie pulmonaire).
14. • Accumulation de liquide cliniquement significative dans le troisième espace (par exemple, ascite incontrôlée, épanchement pleural ou épanchement péricardique nécessitant un drainage répété).
15. • Réception d'une transplantation autologue dans les 3 mois ou d'une greffe allogénique d'organe ou de cellules souches dans les 6 mois précédant la première dose.
16. • Infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) (dépistage positif pour l'AgHBs ou les anti-HBc et taux d'ADN du VHB supérieurs à la limite de détection ; les patients présentant une maladie stable pendant au moins 4 semaines après le traitement antiviral peuvent être inclus), virus de l'hépatite C actif ( VHC) (anticorps anti-VHC positifs et ARN du VHC détectable), infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou infection active par la syphilis.
17. • Infection active nécessitant un traitement systémique dans la semaine précédant la première dose.
18. • Antécédents de toxicomanie ou de toute condition qui, de l'avis de l'investigateur, peut interférer avec la participation à l'étude ou l'évaluation des résultats de l'étude, ou toute condition instable pouvant compromettre la sécurité ou l'observance du patient.