Een fase I-studie van CFT8919 bij patiënten met gevorderd NSCLC

Inclusiecriteria:

1. Dosis-escalatie- en dosis-expansiefasen: Patiënten met histologisch of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde of gemetastaseerde niet-kleincellige longkanker (NSCLC) die de EGFR-L858R-mutatie herbergt, bij wie de standaardbehandeling heeft gefaald (ziekteprogressie of intolerantie), missen standaardbehandeling opties hebben, of door de onderzoeker ongeschikt worden geacht voor standaardbehandeling, of standaardbehandeling hebben geweigerd.

2. Cohort-uitbreidingsfase: naast de bovenstaande criteria moet ook aan het volgende worden voldaan:

   • Cohort A: Patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC dat de EGFR-L858R-mutatie herbergt en die ziekteprogressie hebben doorgemaakt na behandeling met EGFR-TKI van de derde generatie en die secundaire EGFR-mutaties dragen (zoals C797S, L718Q, G724S, S768I, enz.).
   • Cohort B: Patiënten met lokaal gevorderd of gemetastaseerd NSCLC dat de EGFR-L858R-mutatie herbergt en bij wie de standaardbehandeling heeft gefaald of die ongeschikt zijn voor de standaardbehandeling of deze hebben geweigerd (patiënten met secundaire EGFR-mutaties krijgen voorrang voor cohort A).
3. • De dosis-escalatiefase vereist evalueerbare laesies, terwijl de dosis-expansie- en cohort-expansiefasen meetbare laesies vereisen zoals gedefinieerd door RECIST V1.1.
4. • Leeftijd ≥18 jaar, geen geslachtsbeperkingen.
5. • Verwachte overleving ≥12 weken.
6. • Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) van 0-1.

7. • Adequate orgaanfunctie, die voldoet aan de volgende criteria:

   • Hematologisch: absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l (1500/mm³), bloedplaatjes ≥100 × 10⁹/l, hemoglobine ≥9 g/dl (90 g/l) zonder transfusie of hematopoietische groeifactoren binnen 14 dagen voorafgaand aan screening.
   • Stolling: International normalised ratio (INR) en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) ≤1,5 ​​x de bovengrens van normaal (ULN).
   • Lever: Aspartaataminotransferase (ASAT) en alanineaminotransferase (ALAT) ≤2,5 x ULN, of ≤5,0 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen; totaal bilirubine (TBIL) ≤1,5 ​​x ULN, of ≤3,0 x ULN in aanwezigheid van levermetastasen of bekend Gilbert-syndroom (ongeconjugeerde hyperbilirubinemie).
   • Nier: Serumcreatinine (Scr) ≤1,5 ​​x ULN, of voor patiënten met Scr >1,5 x ULN, creatinineklaring (Ccr) ≥50 ml/min (berekend met behulp van de Cockcroft-Gault-formule); urine-eiwit ≤1+, of indien ≥2+, 24-uurs urine-eiwitkwantificatie toont <1 g.
8. • De toxiciteit als gevolg van eerdere antitumorbehandelingen moet zijn verdwenen tot CTCAE-graad ≤1 (behalve voor toxiciteiten die, naar het oordeel van de onderzoeker, langdurig en niet-herstelbaar zijn, maar geen veiligheidsrisico opleveren en een graad ≤2 hebben).
9. • Bij patiënten moet eerder via lokale tests de diagnose EGFR-L858R zijn gesteld. In de dosis-escalatie- en dosis-expansiefase moeten patiënten die progressie vertoonden met een eerdere EGFR-TKI-behandeling de genetische mutatieresultaten van hun meest recente EGFR-TKI-behandeling overleggen. Voor Cohort A-patiënten moet de progressie op de derde generatie EGFR-TKI-behandeling de aanwezigheid van secundaire EGFR-mutaties (bijv. C797S, L718Q, G724S, S768I) hebben bevestigd via weefsel- of bloedtesten.
10. • Patiënten moeten bereid zijn bloedmonsters af te staan ​​en optioneel weefselmonsters af te staan ​​voor verkennend biomarkeronderzoek.
11. • Vrouwen die geen borstvoeding geven en zwanger kunnen worden, moeten binnen 7 dagen vóór aanvang van de onderzoeksbehandeling een negatieve serum- of urinezwangerschapstest ondergaan, en alle ingeschreven patiënten moeten akkoord gaan met het gebruik van medisch aanvaarde anticonceptie gedurende 1 maand voorafgaand aan de behandeling, gedurende de gehele behandelingsperiode, en gedurende 3 maanden na voltooiing van de behandeling.
12. • Ondertekend toestemmingsformulier.

Uitsluitingscriteria:

1. Eerdere of lopende behandeling met op EGFR-L858R gerichte PROTAC-therapieën.
2. Minder dan 5 halfwaardetijden of 4 weken (welke korter is) sinds de laatste antitumorbehandeling vóór de eerste dosis onderzoeksgeneesmiddel; minder dan 6 weken sinds de laatste behandeling met nitrosourea of ​​mitomycine C; minder dan 1 week sinds de laatste antitumorale kruidenbehandeling.
3. Patiënten die een grote operatie hebben ondergaan (zoals gedefinieerd door de onderzoeker) of een aanzienlijk trauma hebben ervaren binnen 4 weken vóór de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel; patiënten die binnen 4 weken voorafgaand aan de eerste dosis bestralingstherapie hebben gekregen, met uitzondering van palliatieve bestraling (bijvoorbeeld voor botmetastasen om pijn onder controle te houden) waarvan het onwaarschijnlijk is dat deze de beenmergfunctie beïnvloedt; opname hiervan kan 2 weken na de bestraling mogelijk zijn.
4. Patiënten met instabiele metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) (degenen die een behandeling voor hersenmetastasen hebben ondergaan, stabiele hersenlaesies hebben en de behandeling met corticosteroïden, anticonvulsiva of mannitol gedurende ≥2 weken vóór de eerste dosis hebben gestaakt, kunnen in aanmerking komen voor opname); patiënten met leptomeningeale metastasen of compressie van het ruggenmerg.
5. Geschiedenis van andere primaire maligniteiten in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van maligniteiten die curatief zijn behandeld zonder bekende actieve ziekte en een laag risico op recidief, of adequaat behandelde niet-melanoom huidkanker, baarmoederhalscarcinoom in situ of papillair schildkliercarcinoom.

6. Klinisch significante hart- en vaatziekten, inclusief maar niet beperkt tot:

   • a) Instabiele angina pectoris, acuut myocardinfarct, of New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV hartfalen;
   • b) Ventriculaire aritmieën of geleidingsstoornissen die klinische interventie vereisen (bijv. compleet linkerbundeltakblok, derdegraads atrioventriculair [AV] blok, of tweedegraads AV-blok);
   • c) Ongecontroleerde atriale fibrillatie of atriale flutter;
   • d) Verlengd QTcF-interval (gemiddelde QTcF in rust >450 msec voor mannen of >470 msec voor vrouwen);
   • e) Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) <50% op echocardiografie;
   • f) Hypertensie die niet onder controle is met medicijnen.
7. • Voorgeschiedenis van interstitiële longziekte (ILD) of niet-infectieuze pneumonitis.
8. • Bijnierinsufficiëntie.
9. • Gebruik van protonpompremmers, sterke CYP3A4-remmers of -inductoren, of P-glycoproteïneremmers of -inductoren binnen 7 dagen vóór de eerste dosis.
10. • Voorgeschiedenis van chronische diarree of ziekten die chronische diarree veroorzaken, zoals de ziekte van Crohn of het prikkelbaredarmsyndroom, of een aandoening die de absorptie van het geneesmiddel zou kunnen beïnvloeden (bijvoorbeeld aanhoudende diarree >CTCAE-graad 1 binnen 1 week vóór de eerste dosis).
11. • Bekende ernstige overgevoeligheid voor het onderzoeksgeneesmiddel of één van de hulpstoffen.
12. • Voorgeschiedenis van diepe veneuze trombose, longembolie of andere ernstige trombo-embolische voorvallen binnen 6 maanden vóór de eerste dosis, behalve kathetergerelateerde of oppervlakkige veneuze trombose of lacunaire infarcten.
13. • Klinisch significante gastro-intestinale bloeding of bloedspuwing binnen 3 maanden vóór de eerste dosis, of een andere significante voorgeschiedenis van bloeding (bijv. longbloeding).
14. • Klinisch significante vochtophoping in de derde ruimte (bijvoorbeeld ongecontroleerde ascites, pleurale effusie of pericardiale effusie die herhaalde drainage vereist).
15. • Ontvangst van autologe transplantatie binnen 3 maanden of allogene orgaan- of stamceltransplantatie binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis.
16. • Actieve infectie met het hepatitis B-virus (HBV) (positieve screening op HBsAg of anti-HBc, en HBV-DNA-niveaus boven de detectielimiet; patiënten met een stabiele ziekte gedurende ten minste 4 weken na antivirale therapie kunnen worden opgenomen), actief hepatitis C-virus ( HCV-infectie (positieve HCV-antilichamen en detecteerbaar HCV-RNA), infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of actieve syfilis-infectie.
17. • Actieve infectie die systemische behandeling vereist binnen 1 week vóór de eerste dosis.
18. • Een geschiedenis van middelenmisbruik of een aandoening die, naar het oordeel van de onderzoeker, de deelname aan het onderzoek of de beoordeling van de onderzoeksresultaten kan verstoren, of een onstabiele toestand die de veiligheid van de patiënt of de therapietrouw in gevaar kan brengen.