Eine Phase-I-Studie zu CFT8919 bei Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC

Einschlusskriterien:

1. Dosissteigerungs- und Dosiserweiterungsphasen: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) mit der EGFR-L858R-Mutation, bei denen die Standardbehandlung versagt hat (Krankheitsprogression oder Unverträglichkeit), erhalten keine Standardbehandlung Optionen, oder werden vom Prüfer als für die Standardbehandlung ungeeignet erachtet oder haben die Standardbehandlung abgelehnt.

2. Kohorten-Erweiterungsphase: Zusätzlich zu den oben genannten Kriterien müssen auch folgende erfüllt sein:

   • Kohorte A: Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit der EGFR-L858R-Mutation, bei denen nach der EGFR-TKI-Behandlung der dritten Generation eine Krankheitsprogression aufgetreten ist und die sekundäre EGFR-Mutationen (wie C797S, L718Q, G724S, S768I usw.) tragen.
   • Kohorte B: Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC mit der EGFR-L858R-Mutation, bei denen die Standardbehandlung fehlgeschlagen ist oder die für eine Standardbehandlung ungeeignet sind oder diese abgelehnt haben (Patienten mit sekundären EGFR-Mutationen haben für Kohorte A Vorrang).
3. • Die Dosis-Eskalationsphase erfordert auswertbare Läsionen, während die Dosis-Erweiterungs- und Kohorten-Erweiterungsphasen messbare Läsionen gemäß der Definition in RECIST V1.1 erfordern.
4. • Alter ≥18 Jahre, keine Geschlechtsbeschränkungen.
5. • Erwartetes Überleben ≥12 Wochen.
6. • Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-1.

7. • Angemessene Organfunktion, die folgende Kriterien erfüllt:

   • Hämatologisch: Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L (1500/mm³), Blutplättchen ≥100 × 10⁹/L, Hämoglobin ≥9 g/dl (90 g/L) ohne Transfusion oder hämatopoetische Wachstumsfaktoren innerhalb der letzten 14 Tage zum Screening.
   • Gerinnung: International Normalised Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × Obergrenze des Normalwerts (ULN).
   • Leber: Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN oder ≤ 5,0 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen; Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN oder ≤ 3,0 × ULN bei Vorliegen von Lebermetastasen oder bekanntem Gilbert-Syndrom (unkonjugierte Hyperbilirubinämie).
   • Niere: Serumkreatinin (Scr) ≤ 1,5 × ULN oder bei Patienten mit Scr > 1,5 × ULN Kreatinin-Clearance (Ccr) ≥ 50 ml/min (berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel); Urinprotein ≤1+, oder wenn ≥2+, 24-Stunden-Urinproteinquantifizierung zeigt <1 g.
8. • Die Toxizität früherer Antitumorbehandlungen muss auf den CTCAE-Grad ≤1 abgeklungen sein (mit Ausnahme von Toxizitäten, die nach Einschätzung des Prüfarztes von langer Dauer und nicht behebbar sind, aber kein Sicherheitsrisiko darstellen und einen Grad von ≤2 haben).
9. • Bei den Patienten muss zuvor durch lokale Tests die EGFR-L858R-Mutation diagnostiziert worden sein. In der Dosissteigerungs- und Dosiserweiterungsphase müssen Patienten, bei denen es unter vorheriger EGFR-TKI-Behandlung zu einer Krankheitsprogression gekommen ist, die genetischen Mutationsergebnisse ihrer letzten EGFR-TKI-Behandlung vorlegen. Bei Patienten der Kohorte A muss das Fortschreiten der EGFR-TKI-Behandlung der dritten Generation das Vorhandensein sekundärer EGFR-Mutationen (z. B. C797S, L718Q, G724S, S768I) durch Gewebe- oder Bluttests bestätigt haben.
10. • Patienten müssen bereit sein, Blutproben und optional Gewebeproben für die explorative Biomarkerforschung bereitzustellen.
11. • Bei nicht stillenden Frauen im gebärfähigen Alter muss innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest vorliegen, und alle eingeschlossenen Patientinnen müssen zustimmen, einen Monat vor der Behandlung, während des gesamten Behandlungszeitraums und während des gesamten Behandlungszeitraums eine medizinisch anerkannte Empfängnisverhütung anzuwenden für 3 Monate nach Abschluss der Behandlung.
12. • Unterzeichnetes Einverständnisformular.

Ausschlusskriterien:

1. Vorherige oder laufende Behandlung mit EGFR-L858R-zielgerichteten PROTAC-Therapien.
2. Weniger als 5 Halbwertszeiten oder 4 Wochen (je nachdem, welcher Wert kürzer ist) seit der letzten Antitumorbehandlung vor der ersten Dosis des Studienmedikaments; weniger als 6 Wochen seit der letzten Behandlung mit Nitrosoharnstoffen oder Mitomycin C; weniger als 1 Woche seit der letzten Antitumor-Kräuterbehandlung.
3. Patienten, die sich innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einer größeren Operation (gemäß Definition des Prüfarztes) unterzogen oder ein erhebliches Trauma erlitten haben; Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis eine Strahlentherapie erhalten haben, mit Ausnahme einer palliativen Bestrahlung (z. B. bei Knochenmetastasen zur Schmerzkontrolle), die die Knochenmarksfunktion wahrscheinlich nicht beeinträchtigt, was eine Aufnahme 2 Wochen nach der Bestrahlung ermöglichen kann.
4. Patienten mit instabilen Metastasen im Zentralnervensystem (ZNS) (Personen, die wegen Hirnmetastasen behandelt wurden, stabile Hirnläsionen haben und die Behandlung mit Kortikosteroiden, Antikonvulsiva oder Mannitol ≥ 2 Wochen vor der ersten Dosis abgesetzt haben, können für die Aufnahme in Betracht gezogen werden); Patienten mit leptomeningealen Metastasen oder Rückenmarkskompression.
5. Anamnese anderer primärer bösartiger Erkrankungen innerhalb der letzten 3 Jahre, mit Ausnahme von bösartigen Erkrankungen, die kurativ behandelt wurden, ohne dass eine aktive Erkrankung bekannt ist und ein geringes Risiko eines erneuten Auftretens besteht, oder von ausreichend behandelten Nicht-Melanom-Hautkrebsarten, Zervixkarzinom in situ oder papillärem Schilddrüsenkarzinom.

6. Klinisch bedeutsame Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

   • a) instabile Angina pectoris, akuter Myokardinfarkt oder Herzinsuffizienz der Klassen II–IV der New York Heart Association (NYHA);
   • b) ventrikuläre Arrhythmien oder Erregungsleitungsstörungen, die eine klinische Intervention erfordern (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, atrioventrikulärer [AV]-Block dritten Grades oder AV-Block zweiten Grades);
   • c) unkontrolliertes Vorhofflimmern oder Vorhofflattern;
   • d) Verlängertes QTcF-Intervall (mittleres Ruhe-QTcF >450 ms für Männer oder >470 ms für Frauen);
   • e) linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) <50 % bei Echokardiographie;
   • f) Bluthochdruck, der nicht mit Medikamenten kontrolliert werden kann.
7. • Vorgeschichte einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) oder einer nichtinfektiösen Pneumonitis.
8. • Nebenniereninsuffizienz.
9. • Verwendung von Protonenpumpenhemmern, starken CYP3A4-Hemmern oder -Induktoren oder P-Glykoprotein-Hemmern oder -Induktoren innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis.
10. • Vorgeschichte von chronischem Durchfall oder Krankheiten, die chronischen Durchfall verursachen, wie Morbus Crohn oder Reizdarmsyndrom, oder einer anderen Erkrankung, die die Arzneimittelabsorption beeinträchtigen könnte (z. B. anhaltender Durchfall > CTCAE-Grad 1 innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis).
11. • Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegen das Studienmedikament oder einen seiner Hilfsstoffe.
12. • Vorgeschichte von tiefen Venenthrombosen, Lungenembolien oder anderen schwerwiegenden thromboembolischen Ereignissen innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis, mit Ausnahme von katheterbedingten oder oberflächlichen Venenthrombosen oder lakunaren Infarkten.
13. • Klinisch signifikante gastrointestinale Blutungen oder Hämoptysen innerhalb von 3 Monaten vor der ersten Dosis oder jede andere signifikante Blutung in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung).
14. • Klinisch signifikante Flüssigkeitsansammlung im dritten Raum (z. B. unkontrollierter Aszites, Pleuraerguss oder Perikarderguss, der eine wiederholte Drainage erfordert).
15. • Erhalt einer autologen Transplantation innerhalb von 3 Monaten oder einer allogenen Organ- oder Stammzelltransplantation innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.
16. • Aktive Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion (Screening positiv auf HBsAg oder Anti-HBc und HBV-DNA-Spiegel über der Nachweisgrenze; ​​Patienten mit stabiler Erkrankung für mindestens 4 Wochen nach der antiviralen Therapie können eingeschlossen werden), aktives Hepatitis-C-Virus ( HCV-Infektion (positive HCV-Antikörper und nachweisbare HCV-RNA), Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) oder aktive Syphilis-Infektion.
17. • Aktive Infektion, die innerhalb einer Woche vor der ersten Dosis eine systemische Behandlung erfordert.
18. • Drogenmissbrauch in der Vorgeschichte oder ein Zustand, der nach Einschätzung des Prüfarztes die Teilnahme an der Studie oder die Beurteilung der Studienergebnisse beeinträchtigen könnte, oder ein instabiler Zustand, der die Sicherheit oder Compliance des Patienten beeinträchtigen könnte.