CFT8919:n vaiheen I tutkimus potilailla, joilla on pitkälle edennyt NSCLC

Sisällön kriteerit:

1. Annoksen nostamisen ja annoksen laajentamisen vaiheet: Potilailta, joilla on histologisesti tai sytologisesti vahvistettu paikallisesti edennyt tai metastaattinen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC), jossa on EGFR-L858R-mutaatio ja jotka eivät ole saaneet standardihoitoa (sairauden eteneminen tai intoleranssi), heiltä puuttuu standardihoito vaihtoehtoja, tai tutkija katsoo, että ne eivät sovellu tavanomaiseen hoitoon tai ovat kieltäytyneet tavanomaisesta hoidosta.

2. Kohortin laajennusvaihe: Yllä olevien kriteerien lisäksi myös seuraavat asiat on täytettävä:

   • Kohortti A: Potilaat, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC, jossa on EGFR-L858R-mutaatio ja jotka ovat kokeneet sairauden etenemisen kolmannen sukupolven EGFR-TKI-hoidon jälkeen ja joilla on toissijaisia ​​EGFR-mutaatioita (kuten C797S, L718Q, G724S, S768I jne.).
   • Kohortti B: Potilaat, joilla on paikallisesti edennyt tai metastaattinen NSCLC, jossa on EGFR-L858R-mutaatio ja jotka eivät ole saaneet standardihoitoa tai jotka eivät sovellu standardihoitoon tai ovat kieltäytyneet (potilaat, joilla on sekundaariset EGFR-mutaatiot, asetetaan etusijalle kohortissa A).
3. • Annoslisäysvaihe vaatii arvioitavia leesioita, kun taas annoslaajennus- ja kohortin laajennusvaiheet vaativat mitattavissa olevia vaurioita RECIST V1.1:n määrittelemällä tavalla.
4. • Ikä ≥18 vuotta, ei sukupuolirajoituksia.
5. • Odotettu elossaoloaika ≥12 viikkoa.
6. • Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0-1.

7. • Riittävä elimen toiminta, joka täyttää seuraavat kriteerit:

   • Hematologinen: Absoluuttinen neutrofiilien määrä (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L (1500/mm³), verihiutaleet ≥100 × 10⁹/l, hemoglobiini ≥9 g/dl (90 g/l) ilman verensiirtoa tai hematopoieettisia kasvutekijöitä 14 päivän sisällä seulomiseen.
   • Koagulaatio: Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) ≤1,5 ​​× normaalin yläraja (ULN).
   • Maksa: Aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) ≤2,5 × ULN tai ≤5,0 × ULN maksametastaasien läsnä ollessa; kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN tai ≤3,0 × ULN maksametastaasien tai tunnetun Gilbertin oireyhtymän (konjugoitumaton hyperbilirubinemia) läsnä ollessa.
   • Munuaiset: Seerumin kreatiniini (Scr) ≤1,5 ​​× ULN tai potilailla, joiden Scr >1,5 × ULN, kreatiniinipuhdistuma (Ccr) ≥50 ml/min (laskettu Cockcroft-Gault-kaavalla); virtsan proteiini ≤1+ tai jos ≥2+, 24 tunnin virtsan proteiinin kvantifiointi <1 g.
8. • Aiempien kasvainten vastaisten hoitojen myrkyllisyyden on täytynyt olla CTCAE-asteella ≤1 (lukuun ottamatta toksisuuksia, jotka tutkijan arvion mukaan ovat pitkäkestoisia ja parantumattomia, mutta eivät aiheuta turvallisuusriskiä ja ovat luokkaa ≤2).
9. • Potilailla on oltava aiemmin diagnosoitu EGFR-L858R-mutaatio paikallisella testauksella. Annoksen nostamisen ja annoksen laajentamisen vaiheissa potilaiden, jotka etenivät aikaisemmalla EGFR-TKI-hoidolla, on toimitettava geneettisen mutaation tulokset viimeisimmästä EGFR-TKI-hoidosta. A-kohorttipotilailla kolmannen sukupolven EGFR-TKI-hoidon etenemisen on täytynyt vahvistaa sekundaaristen EGFR-mutaatioiden (esim. C797S, L718Q, G724S, S768I) esiintyminen kudos- tai verikokeilla.
10. • Potilaiden on oltava valmiita antamaan verinäytteitä ja valinnaisesti kudosnäytteitä tutkivaa biomarkkeritutkimusta varten.
11. • Hedelmällisessä iässä olevien ei-imettävien naisten seerumin tai virtsan raskaustestin on oltava negatiivinen 7 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista, ja kaikkien tutkimukseen osallistuneiden potilaiden on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyä ehkäisyä 1 kuukauden ajan ennen hoitoa koko hoitojakson ajan ja 3 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen.
12. • Allekirjoitettu tietoinen suostumuslomake.

Poissulkemiskriteerit:

1. Aikaisempi tai meneillään oleva hoito EGFR-L858R-kohdennettuilla PROTAC-hoidoilla.
2. Alle 5 puoliintumisaikaa tai 4 viikkoa (sen mukaan kumpi on lyhyempi) viimeisestä kasvainten vastaisesta hoidosta ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; alle 6 viikkoa viimeisestä nitrosourea- tai mitomysiini C -hoidosta; alle 1 viikko edellisestä kasvainten vastaisesta yrttihoidosta.
3. Potilaat, joille tehtiin suuri leikkaus (tutkijan määrittelemällä tavalla) tai jotka ovat kokeneet merkittävän trauman 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta; potilaat, jotka ovat saaneet sädehoitoa 4 viikon aikana ennen ensimmäistä annosta, lukuun ottamatta palliatiivista säteilyä (esim. luumetastaasien hallinta kivun hallintaan), joka ei todennäköisesti vaikuta luuytimen toimintaan, mikä voi mahdollistaa sisällyttämisen 2 viikkoa säteilytyksen jälkeen.
4. Potilaat, joilla on epästabiileja keskushermostoetäpesäkkeitä (potilaat, jotka ovat saaneet hoitoa aivoetastaasiin, joilla on vakaat aivovauriot ja jotka ovat lopettaneet kortikosteroidi-, kouristuslääkkeiden tai mannitolihoidon ≥ 2 viikon ajan ennen ensimmäistä annosta, voidaan harkita niiden sisällyttämistä); potilailla, joilla on leptomeningeaaliset etäpesäkkeet tai selkäytimen kompressio.
5. Muiden primaaristen pahanlaatuisten kasvainten historia viimeisen 3 vuoden aikana, lukuun ottamatta pahanlaatuisia kasvaimia, joita on hoidettu parantavasti ilman tunnettua aktiivista sairautta ja joilla on alhainen uusiutumisriski, tai asianmukaisesti hoidetut ei-melanoomaiset ihosyövät, kohdunkaulan karsinooma in situ tai papillaarinen kilpirauhassyöpä.

6. Kliinisesti merkittävät sydän- ja verisuonisairaudet, mukaan lukien, mutta niihin rajoittumatta:

   • a) Epästabiili angina pectoris, akuutti sydäninfarkti tai New York Heart Associationin (NYHA) luokan II-IV sydämen vajaatoiminta;
   • b) kammioiden rytmihäiriöt tai johtumishäiriöt, jotka vaativat kliinistä interventiota (esim. täydellinen vasemman nipun haarakatkos, kolmannen asteen atrioventrikulaarinen [AV]-katkos tai toisen asteen AV-katkos);
   • c) Hallitsematon eteisvärinä tai eteislepatus;
   • d) Pidentynyt QTcF-aika (lepokeskiarvo QTcF > 450 ms miehillä tai > 470 ms naisilla);
   • e) vasemman kammion ejektiofraktio (LVEF) <50 % kaikukardiografiassa;
   • f) Hypertensio, jota ei saada hallintaan lääkkeillä.
7. • Aiemmin interstitiaalinen keuhkosairaus (ILD) tai ei-tarttuva keuhkotulehdus.
8. • Lisämunuaisen vajaatoiminta.
9. • Protonipumpun estäjien, vahvojen CYP3A4:n estäjien tai indusoijien tai P-glykoproteiinin estäjien tai indusoijien käyttö 7 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta.
10. • Aiempi krooninen ripuli tai kroonista ripulia aiheuttavat sairaudet, kuten Crohnin tauti tai ärtyvän suolen oireyhtymä, tai mikä tahansa sairaus, joka saattaa vaikuttaa lääkkeen imeytymiseen (esim. jatkuva ripuli > CTCAE-aste 1 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta).
11. • Tunnettu vakava yliherkkyys tutkimuslääkkeelle tai jollekin sen apuaineelle.
12. • Aiempi syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia tai mikä tahansa muu vakava tromboembolinen tapahtuma 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta, paitsi katetriin liittyvä tai pintalaskimotromboosi tai lakunaarinen infarkti.
13. • Kliinisesti merkittävä maha-suolikanavan verenvuoto tai hemoptysis 3 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta tai mikä tahansa muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto).
14. • Kliinisesti merkittävä kolmannen tilan nesteen kerääntyminen (esim. hallitsematon askites, keuhkopussin effuusio tai sydänpussin effuusio, joka vaatii toistuvaa tyhjennystä).
15. • Autologinen elinsiirto 3 kuukauden sisällä tai allogeeninen elin- tai kantasolusiirto 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.
16. • Aktiivinen hepatiitti B -virus (HBV) -infektio (seulonta positiivinen HBsAg:n tai anti-HBc:n suhteen ja HBV DNA:n tasot yli havaitsemisrajan; mukaan voidaan ottaa potilaat, joilla on stabiili sairaus vähintään 4 viikkoa viruslääkityksen jälkeen), aktiivinen hepatiitti C -virus ( HCV) -infektio (positiiviset HCV-vasta-aineet ja havaittavissa oleva HCV-RNA), ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio tai aktiivinen kuppatulehdus.
17. • Aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa 1 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
18. • Aiempi päihteiden väärinkäyttö tai mikä tahansa sairaus, joka tutkijan arvion mukaan voi häiritä tutkimukseen osallistumista tai tutkimustulosten arviointia, tai mikä tahansa epävakaa tila, joka voi vaarantaa potilaan turvallisuuden tai hoitomyöntyvyyden.