En fase I-studie av CFT8919 hos pasienter med avansert NSCLC

Inkluderingskriterier:

1. Dose-eskalerings- og doseutvidelsesfaser: Pasienter med histologisk eller cytologisk bekreftet lokalt avansert eller metastatisk ikke-småcellet lungekreft (NSCLC) som huser EGFR-L858R-mutasjonen, som har mislyktes med standardbehandling (sykdomsprogresjon eller intoleranse), mangler standardbehandling alternativer, eller anses som uegnet for standardbehandling av etterforskeren, eller har nektet standardbehandling.

2. Kohort-utvidelsesfase: I tillegg til kriteriene ovenfor, må følgende også være oppfylt:

   • Kohort A: Pasienter med lokalt avansert eller metastatisk NSCLC som huser EGFR-L858R-mutasjonen som har opplevd sykdomsprogresjon etter tredjegenerasjons EGFR-TKI-behandling og bærer sekundære EGFR-mutasjoner (som C797S, L718Q, G724S, S768I, etc.).
   • Kohort B: Pasienter med lokalt avansert eller metastatisk NSCLC som huser EGFR-L858R-mutasjonen som har mislyktes med standardbehandling eller er uegnet for eller har nektet standardbehandling (pasienter med sekundære EGFR-mutasjoner prioriteres for kohort A).
3. • Dose-eskaleringsfasen krever evaluerbare lesjoner, mens dose-ekspansjons- og kohort-ekspansjonsfasene krever målbare lesjoner som definert av RECIST V1.1.
4. • Alder ≥18 år, ingen kjønnsbegrensninger.
5. • Forventet overlevelse ≥12 uker.
6. • Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-1.

7. • Tilstrekkelig organfunksjon som oppfyller følgende kriterier:

   • Hematologisk: Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≥1,5 × 10⁹/L (1500/mm³), blodplater ≥100 × 10⁹/L, hemoglobin ≥9 g/dL (90 g/L) uten transfusjon eller hematopoetiske vekstfaktorer innen 14 dager før til screening.
   • Koagulasjon: Internasjonalt normalisert forhold (INR) og aktivert partiell tromboplastintid (APTT) ≤1,5 ​​× øvre normalgrense (ULN).
   • Lever: Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) ≤2,5 × ULN, eller ≤5,0 × ULN i nærvær av levermetastaser; total bilirubin (TBIL) ≤1,5 ​​× ULN, eller ≤3,0 × ULN i nærvær av levermetastaser eller kjent Gilberts syndrom (ukonjugert hyperbilirubinemi).
   • Nyre: Serumkreatinin (Scr) ≤1,5 ​​× ULN, eller for pasienter med Scr >1,5 × ULN, kreatininclearance (Ccr) ≥50 mL/min (beregnet ved hjelp av Cockcroft-Gault-formelen); urinprotein ≤1+, eller hvis ≥2+, 24-timers urinproteinkvantifisering som viser <1 g.
8. • Toksisitet fra tidligere antitumorbehandlinger må ha gått over til CTCAE-grad ≤1 (bortsett fra toksisiteter som, etter etterforskerens vurdering, er langvarige og ikke-utvinnbare, men utgjør ingen sikkerhetsrisiko og er ≤2 i grad).
9. • Pasienter må tidligere ha blitt diagnostisert med EGFR-L858R-mutasjonen via lokal testing. I dose-eskalerings- og dose-utvidelsesfasene må pasienter som har utviklet seg med tidligere EGFR-TKI-behandling gi de genetiske mutasjonsresultatene fra sin siste EGFR-TKI-behandling. For kohort A-pasienter må progresjon på tredjegenerasjons EGFR-TKI-behandling ha bekreftet tilstedeværelsen av sekundære EGFR-mutasjoner (f.eks. C797S, L718Q, G724S, S768I) via vev eller blodprøver.
10. • Pasienter må være villige til å gi blodprøver og eventuelt gi vevsprøver for utforskende biomarkørforskning.
11. • Ikke-ammende kvinner i fertil alder må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest innen 7 dager før oppstart av studiebehandlingen, og alle påmeldte pasienter må samtykke i å bruke medisinsk akseptert prevensjon i 1 måned før behandling, under hele behandlingsperioden, og i 3 måneder etter avsluttet behandling.
12. • Signert skjema for informert samtykke.

Ekskluderingskriterier:

1. Tidligere eller pågående behandling med EGFR-L858R-målrettede PROTAC-behandlinger.
2. Mindre enn 5 halveringstider eller 4 uker (det som er kortest) siden siste antitumorbehandling før den første dosen av studiemedikamentet; mindre enn 6 uker siden siste behandling med nitrosourea eller mitomycin C; mindre enn 1 uke siden siste anti-tumor urtebehandling.
3. Pasienter som gjennomgikk større kirurgi (som definert av etterforskeren) eller opplevde betydelige traumer innen 4 uker før den første dosen av studiemedikamentet; pasienter som fikk strålebehandling innen 4 uker før den første dosen, bortsett fra palliativ stråling (f.eks. benmetastaser for å kontrollere smerte) som sannsynligvis ikke vil påvirke benmargsfunksjonen, som kan tillate inkludering 2 uker etter stråling.
4. Pasienter med ustabile metastaser i sentralnervesystemet (CNS) (de som har mottatt behandling for hjernemetastaser, har stabile hjernelesjoner og har seponert behandling med kortikosteroider, antikonvulsiva eller mannitol i ≥2 uker før første dose kan vurderes for inkludering); pasienter med leptomeningeale metastaser eller ryggmargskompresjon.
5. Anamnese med andre primære maligniteter i løpet av de siste 3 årene, bortsett fra maligniteter som har blitt behandlet kurativt uten kjent aktiv sykdom og lav risiko for tilbakefall, eller adekvat behandlet ikke-melanom hudkreft, cervical carcinoma in situ eller papillært skjoldbruskkjertelkarsinom.

6. Klinisk signifikante kardiovaskulære sykdommer, inkludert, men ikke begrenset til:

   • a) Ustabil angina, akutt hjerteinfarkt eller New York Heart Association (NYHA) klasse II-IV hjertesvikt;
   • b) Ventrikulære arytmier eller ledningsforstyrrelser som krever klinisk intervensjon (f.eks. komplett venstre grenblokk, tredjegrads atrioventrikulær [AV]-blokk eller andregrads AV-blokk);
   • c) Ukontrollert atrieflimmer eller atrieflutter;
   • d) Forlenget QTcF-intervall (gjennomsnittlig hvile-QTcF >450 msek for menn eller >470 msek for kvinner);
   • e) Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) <50 % ved ekkokardiografi;
   • f) Hypertensjon ikke kontrollert med medisiner.
7. • Anamnese med interstitiell lungesykdom (ILD) eller ikke-infeksiøs pneumonitt.
8. • Binyrebarksvikt.
9. • Bruk av protonpumpehemmere, sterke CYP3A4-hemmere eller -induktorer, eller P-glykoprotein-hemmere eller -induktorer innen 7 dager før første dose.
10. • Anamnese med kronisk diaré eller sykdommer som forårsaker kronisk diaré, som Crohns sykdom eller irritabel tarmsyndrom, eller enhver tilstand som kan påvirke legemiddelabsorpsjonen (f.eks. kontinuerlig diaré >CTCAE grad 1 innen 1 uke før første dose).
11. • Kjent alvorlig overfølsomhet overfor studiemedikamentet eller noen av dets hjelpestoffer.
12. • Anamnese med dyp venetrombose, lungeemboli eller andre alvorlige tromboemboliske hendelser innen 6 måneder før første dose, bortsett fra kateterrelatert eller overfladisk venetrombose, eller lakunære infarkter.
13. • Klinisk signifikant gastrointestinal blødning eller hemoptyse innen 3 måneder før første dose, eller annen betydelig blødningshistorie (f.eks. lungeblødning).
14. • Klinisk signifikant væskeansamling i tredje rom (f.eks. ukontrollert ascites, pleural effusjon eller perikardial effusjon som krever gjentatt drenering).
15. • Mottak av autolog transplantasjon innen 3 måneder eller allogen organ- eller stamcelletransplantasjon innen 6 måneder før første dose.
16. • Aktiv hepatitt B virus (HBV) infeksjon (screening positiv for HBsAg eller anti-HBc, og HBV DNA nivåer over deteksjonsgrensen; pasienter med stabil sykdom i minst 4 uker etter antiviral behandling kan inkluderes), aktivt hepatitt C virus ( HCV)-infeksjon (positive HCV-antistoffer og påviselig HCV-RNA), infeksjon med humant immunsviktvirus (HIV) eller aktiv syfilisinfeksjon.
17. • Aktiv infeksjon som krever systemisk behandling innen 1 uke før første dose.
18. • Historie om rusmisbruk eller enhver tilstand som, etter etterforskerens vurdering, kan forstyrre studiedeltakelse eller vurdering av studieresultater, eller enhver ustabil tilstand som kan kompromittere pasientsikkerhet eller etterlevelse.