肾细胞癌消融放射栓塞试验 (ARRCC)

肾细胞癌 (RCC) 是美国第八大常见癌症，每年诊断出 81,610 例新病例。 70% 的新发肾细胞癌病例在初次诊断时是局部的、非转移性的；然而，对于较大的肿瘤和具有较高级别疾病的肿瘤，疾病复发或进展为转移性疾病的风险较高。 局限性肾细胞癌（RCC）的标准疗法是手术——部分或根治性肾切除术。 然而，很大一部分肾细胞癌患者不适合接受手术，因为诊断时的平均年龄为 64 岁，并且肥胖、吸烟、高血压和肾脏疾病是已知的危险因素。 目前，对于不适合手术的患者，尚无既定的护理标准。

未满足的临床需求：

需要为不适合手术的大型非转移性肾细胞癌患者建立明确的微创治疗方法。 对于患有小型肾细胞癌（< 4 cm 或 T1a）的非手术候选者，经皮消融已被确立为一种有效的微创治疗方法。 然而，对于不适合手术的较大局部肾细胞癌（> 4 cm）患者，目前尚无微创护理治疗标准，尽管这些患者发生转移性疾病的风险较高。 肿瘤>4cm的患者可以进行经皮消融术；然而，长期结果尚未确定，这些消融比< 4 cm 的肿瘤消融具有更高的严重出血并发症风险。 SBRT 显示了一些有希望的局部肾细胞癌无进展生存数据；然而，RCC细胞的辐射耐受性需要更高的治疗剂量才能达到细胞毒作用。 目前可达到的 SBRT 治疗剂量仅限于 30-60 Gy，通常是因为需要减少外部递送剂量以保护通常邻近肾脏的放射敏感性结肠和/或小肠。

选择性体内放射治疗 (SIRT) 或钇 90 (Y-90) 放射栓塞是一种血管内治疗，通过导管将载有放射性钇 90 原子的珠子通过导管注射到为肿瘤供血的动脉中，以在内部输送放射剂量。 肿瘤动脉床内 Y-90 原子的放射性衰变，将辐射剂量沉积在珠子位置 2.5 毫米（最大 11 毫米）内。 因此，内部放射治疗，而不是外部放射治疗，可以向肿瘤提供更高的剂量，而不会使邻近的脆弱器官暴露在显着剂量下。 Y-90 放射栓塞在治疗肝脏肝细胞癌 (HCC) 方面取得了巨大成功，通常达到的肿瘤剂量水平比 SBRT 高出近十倍（例如 300-500 Gy 与 40-50 Gy）。 此外，它已成为 HCC 护理治疗的标准，最近被纳入主要国际治疗指南。 >400 Gy 的 Y-90 肿瘤剂量是典型的目标，一项主要的外植体研究显示，当达到该剂量时，HCC 肿瘤会完全病理性坏死8。

RCC 是 Y-90 放射性栓塞的良好潜在疾病靶点，因为 RCC 通常血管丰富（类似于 HCC），并且肾脏是通常由单根肾动脉供血的终末器官。 此外，抗辐射的肿瘤生物学需要高辐射剂量才能达到肿瘤效果，这可以通过内部辐射传递方法来最好地实现。

Y-90 在肾脏中的现有安全性数据：

加拿大卫生部批准 Y-90 放射栓塞目前仅用于治疗肝脏恶性肿瘤，目前它是治疗 HCC 的标准护理疗法。 Y-90 放射性栓塞在肾脏中的安全性已在临床前研究以及 RESIRT I 期试验中得到证明，该试验是第一个也是唯一一个 Y-90 放射性栓塞治疗肾细胞癌的人体临床试验。 这项由 21 名患者参加的 RESIRT 剂量递增研究的患者群体具有异质性，其中包括转移性和非转移性肾细胞癌。 安全性研究表明，75-300 Gy 之间的治疗没有剂量限制性毒性或肾功能下降；然而，治疗反应的次要结果显示，只有 10% 的患者有部分反应，没有任何完全反应。 有限的治疗反应可能与施用剂量低于用于肝脏完全病理性坏死的 400 Gy 目标有关。 对于 HCC，Y-90 SIRT 的完全病理性坏死需要达到 ≥ 400 Gy 的肿瘤剂量。 在肝脏内，Y-90 肿瘤剂量范围为 500-1000 Gy 的给药已被耐受，没有严重的不良事件。

鉴于 RCC 已知的放射抗性，有理由预期需要与 HCC 相似或更高的剂量才能实现消融治疗（即， ≥ 400 戈瑞）。 RESIRT 试验使用树脂珠进行 Y-90 递送（SIRspheres，澳大利亚），52% 的治疗患者出现动脉床停滞（不允许额外施用珠），这可能限制了可达到的较高 RCC 剂量。 将使用装载 Y-90 的玻璃球珠（Therasphere，Boston Scientific）代替树脂，树脂每颗珠子的 Y-90 辐射活性高于树脂对应物（2,500 Bq/珠子 vs. 50 Bq/珠子）。 每个珠子的较高活性应克服 RESIRT 试验中的最大剂量限制，以达到完全病理性坏死可能所需的 400+ Gy 剂量。 最近的一份病例报告支持了这一点，其中玻璃球上装载的 Y-90 放射栓塞在向 1.5 cm RCC 输送 1,050 Gy 剂量后实现了完全肿瘤反应，没有任何不良事件报告。

计划学习：

拟开展一项单中心 I/II 期临床试验，以评估 Y-90 放射栓塞治疗肾内肿瘤对于大（>4.0 cm），非转移性（局部）肾细胞癌，不适合或拒绝标准护理手术。 建议对肾脏内的肾细胞癌进行消融剂量（≥400 Gy）的 Y-90 放射栓塞治疗将取得积极的肿瘤学反应并在临床上可耐受。