Исследование абляционной радиоэмболизации почечно-клеточного рака (ARRCC)

Почечно-клеточная карцинома (ПКР) является 8-м по распространенности раком в США: ежегодно диагностируется 81 610 новых случаев. 70% новых случаев ПКР являются локализованными, неметастатическими при первоначальном диагнозе; однако риск рецидива заболевания или прогрессирования до метастатического заболевания выше для более крупных опухолей и опухолей более высокой степени тяжести. Стандартным лечением локализованного почечно-клеточного рака (ПКР) является хирургическое вмешательство – частичная или радикальная нефрэктомия. Однако значительная часть пациентов с ПКР не являются хорошими кандидатами на хирургическое вмешательство, поскольку средний возраст на момент постановки диагноза составляет 64 года, а ожирение, курение, гипертония и заболевания почек являются известными факторами риска. В настоящее время не существует установленных стандартов лечения пациентов, которым не показано хирургическое вмешательство.

Неудовлетворенная клиническая потребность:

Существует необходимость в разработке окончательной минимально инвазивной терапии для пациентов с крупным неметастатическим ПКР, которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство. Для нехирургических кандидатов с небольшим ПКР (< 4 см или T1a) чрескожная абляция была признана эффективной минимально инвазивной лечебной терапией. Однако в настоящее время не существует минимально-инвазивного стандарта терапии для пациентов с более крупным локализованным ПКР (> 4 см), которые не являются кандидатами на хирургическое вмешательство, несмотря на то, что эти пациенты подвергаются более высокому риску развития метастатического заболевания. Чрескожную абляцию можно проводить пациентам с опухолями > 4 см; однако долгосрочные результаты не установлены, и такая абляция несет более высокий риск серьезных кровотечений, чем абляция опухолей <4 см. SBRT продемонстрировала некоторые многообещающие данные о выживаемости без прогрессирования при локализованном ПКР; однако радиационная резистентность клеток ПКР требует более высоких доз лечения для достижения цитотоксического эффекта. Достижимая терапевтическая доза SBRT в настоящее время ограничена 30–60 Гр, часто из-за необходимости снижения дозы, доставляемой извне, для защиты обычно прилежащей радиочувствительной толстой кишки и/или тонкой кишки, которые обычно примыкают к почке.

Селективная внутренняя лучевая терапия (SIRT) или радиоэмболизация иттрием-90 (Y-90) представляет собой эндоваскулярную терапию, при которой шарики, наполненные радиоактивным атомом иттрия-90, вводятся через катетер в артерию или артерии, снабжающие опухоль, для внутренней доставки дозы радиации. . Радиоактивный распад атома Y-90 в артериальном русле опухоли приводит к накоплению дозы радиации в пределах 2,5 мм (максимум 11 мм) от места расположения шарика. Таким образом, внутренняя доставка радиации, а не внешняя доставка SBRT, позволяет доставлять более высокие дозы к опухоли, не подвергая соседние уязвимые органы значительной дозе. Радиоэмболизация Y-90 имеет большой успех в лечении гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) печени, при этом обычно достигаются уровни дозы опухоли, почти в десять раз превышающие дозы SBRT (например, 300–500 Гр против 40–50 Гр). Более того, он стал стандартом лечения ГЦК, а недавно был включен в основные международные рекомендации по лечению. Доза опухоли Y-90 >400 Гр является типичной целью: одно крупное исследование эксплантатов показало полный патологический некроз опухолей ГЦК при достижении этой дозы8.

ПКР является хорошей потенциальной мишенью для радиоэмболизации Y-90, поскольку ПКР обычно является гиперваскулярным (аналогично ГЦК), а почка является органом-мишенью, кровоснабжение которого обычно осуществляется из одной почечной артерии. Кроме того, биология радиорезистентных опухолей требует высоких доз радиации для достижения онкологического эффекта, которого лучше всего достичь с помощью подхода внутренней доставки радиации.

Существующие данные о безопасности Y-90 в почках:

Министерство здравоохранения Канады одобрило радиоэмболизацию Y-90 в настоящее время только для лечения злокачественных новообразований печени, где в настоящее время она является стандартом терапии для лечения ГЦК. Безопасность радиоэмболизации почек Y-90 была показана в доклинических исследованиях, а также в исследовании фазы I RESIRT, которое является первым и единственным клиническим испытанием радиоэмболизации Y-90 при ПКР на людях. В исследовании повышения дозы RESIRT с участием 21 пациента участвовала гетерогенная популяция пациентов как с метастатическим, так и с неметастатическим ПКР. Исследование безопасности не выявило дозолимитирующей токсичности или снижения функции почек при лечении в дозе 75–300 Гр; однако вторичный результат ответа на лечение показал частичный ответ только у 10% пациентов без какого-либо полного ответа. Ограниченный ответ на лечение потенциально связан с тем, что введенная доза ниже целевой 400 Гр, используемой в печени для полного патологического некроза. Для ГЦК полный патологический некроз в результате SIRT Y-90 требует достижения дозы опухоли ≥400 Гр. В печени введение Y-90 в опухолевых дозах в диапазоне 500-1000 Гр переносилось без серьезных побочных эффектов.

Учитывая известную радиорезистентность ПКР, разумно ожидать, что для достижения аблятивной терапии (т.е. ≥ 400 Гр). В исследовании RESIRT для доставки Y-90 использовались смоляные шарики (SIRspheres, Австралия), а стаз артериального русла (не допускающий дополнительного введения шариков) возник у 52% пролеченных пациентов, что могло ограничивать более высокие достижимые дозы ПКР. Вместо смолы будут использоваться стеклянные шарики, наполненные Y-90 (Therasphere, Boston Scientific), которые имеют более высокую радиационную активность Y-90 на шарик, чем аналоги из смолы (2500 Бк/шарик против 50 Бк/шарик). Более высокая активность на шарик должна преодолеть ограничение максимальной дозы в исследовании RESIRT и достичь дозы 400+ Гр, которая, вероятно, необходима для полного патологического некроза. Это подтверждается недавним сообщением о случае, когда радиоэмболизация с Y-90, нанесенным на стеклянные сферы, достигла полного ответа опухоли после введения 1050 Гр в ПКР диаметром 1,5 см без каких-либо сообщений о побочных эффектах.

Планируемое исследование:

Предлагается провести одноцентровое клиническое исследование фазы I/II для оценки онкологической эффективности лечения радиоэмболизацией Y-90 в почках у пациентов с большими (>4,0 см), неметастатические (локализованные) ПКР, которые не являются кандидатами или отказываются от стандартного хирургического вмешательства. Предполагается, что радиоэмболизационная терапия Y-90 с абляционной дозой (≥400 Гр) при ПКР в почке приведет к положительному онкологическому ответу и будет клинически переноситься.