Ensaio de radioembolização ablativa de carcinoma de células renais (ARRCC)

O carcinoma de células renais (CCR) é o 8º câncer mais comum nos Estados Unidos, com 81.610 novos casos diagnosticados a cada ano. 70% dos novos casos de CCR são localizados, não metastáticos no diagnóstico inicial; entretanto, o risco de recorrência da doença ou progressão para doença metastática é maior para tumores maiores e aqueles com doença de grau mais elevado. A terapia padrão para o carcinoma de células renais localizado (CCR) é a cirurgia - nefrectomia parcial ou radical. No entanto, uma proporção substancial de pacientes com CCR não são bons candidatos à cirurgia, pois a idade média no momento do diagnóstico é de 64 anos e a obesidade, o tabagismo, a hipertensão e a doença renal são fatores de risco conhecidos. Atualmente não existem terapias padrão de tratamento estabelecidas para pacientes que não são elegíveis para cirurgia.

Necessidade clínica não atendida:

Há necessidade de estabelecer uma terapia definitiva e minimamente invasiva para pacientes com CCR grande e não metastático que não são candidatos cirúrgicos. Para candidatos não cirúrgicos com CCR pequeno (< 4 cm ou T1a), a ablação percutânea foi estabelecida como uma terapia curativa minimamente invasiva eficaz. No entanto, atualmente não existe um padrão de tratamento minimamente invasivo para pacientes com CCR localizado maior (> 4 cm) que não são candidatos à cirurgia, apesar de esses pacientes apresentarem maior risco de desenvolver doença metastática. A ablação percutânea pode ser realizada em pacientes com tumores > 4 cm; no entanto, os resultados a longo prazo não foram estabelecidos e essas ablações apresentam riscos mais elevados de complicações hemorrágicas graves do que a ablação de tumores < 4 cm. SBRT mostrou alguns dados promissores de sobrevida livre de progressão para CCR localizado; no entanto, a resistência à radiação das células RCC requer doses de tratamento mais elevadas para atingir o efeito citotóxico. A dose terapêutica alcançável de SBRT está atualmente limitada a 30-60 Gy, muitas vezes devido às reduções necessárias na dose administrada externamente para proteger o cólon radiossensível comumente adjacente e/ou intestino delgado que rotineiramente confina com o rim.

A radioterapia interna seletiva (SIRT) ou radioembolização com ítrio-90 (Y-90) é uma terapia endovascular em que esferas carregadas com o átomo radioativo de ítrio-90 são injetadas através de um cateter na artéria ou artérias que irrigam o tumor para administrar a dose de radiação internamente . O decaimento radioativo do átomo Y-90 no leito arterial do tumor deposita a dose de radiação dentro de 2,5 mm (máximo 11 mm) da localização do cordão. Como tal, a administração interna de radiação, em vez da administração externa de SBRT, permite que doses mais elevadas sejam administradas ao tumor sem expor órgãos vulneráveis ​​adjacentes a doses significativas. A radioembolização com Y-90 tem grande sucesso no tratamento do carcinoma hepatocelular (HCC) no fígado, comumente atingindo níveis de dose tumoral que são quase dez vezes maiores que o SBRT (por exemplo, 300-500 Gy versus 40-50 Gy). Além disso, tornou-se um tratamento padrão para o CHC, com inclusão recente nas principais diretrizes internacionais de tratamento. A dosagem tumoral de Y-90> 400 Gy é o alvo típico, com um grande estudo de explante mostrando necrose patológica completa de tumores CHC quando esta dose foi atingida8.

O CCR é um bom alvo potencial de doença para a radioembolização do Y-90, pois o CCR é comumente hipervascular (semelhante ao CHC) e o rim é um órgão final normalmente irrigado por uma única artéria renal. Além disso, a biologia do tumor radiorresistente requer altas doses de radiação para atingir o efeito oncológico, o que pode ser melhor alcançado com a abordagem de administração de radiação interna.

Dados de segurança existentes do Y-90 no rim:

A aprovação da radioembolização Y-90 pela Health Canada é atualmente apenas para o tratamento de doenças malignas no fígado, onde é atualmente uma terapia padrão para o tratamento do CHC. A segurança da radioembolização do Y-90 no rim foi demonstrada em estudos pré-clínicos, bem como no ensaio RESIRT Fase I, que é o primeiro e único ensaio clínico em humanos de radioembolização do Y-90 para CCR. O estudo de escalonamento de dose RESIRT com 21 pacientes teve uma população heterogênea de pacientes com CCR metastático e não metastático. O estudo de segurança não demonstrou toxicidade limitante da dose ou redução da função renal para tratamento entre 75-300 Gy; no entanto, o resultado secundário da resposta ao tratamento mostrou resposta parcial em apenas 10% dos pacientes, sem qualquer resposta completa. A resposta limitada ao tratamento está potencialmente relacionada com o facto de a dose administrada ser inferior ao alvo de 400 Gy utilizado no fígado para necrose patológica completa. Para CHC, a necrose patológica completa da SIRT Y-90 requer uma dose tumoral alcançada de ≥400 Gy. No fígado, a administração de doses tumorais de Y-90 variando entre 500-1000 Gy foi tolerada sem eventos adversos graves.

Dada a conhecida radiorresistência do CCR, é razoável esperar que seja necessária uma dose semelhante ou superior à do CHC para obter uma terapia ablativa (ou seja, ≥ 400 Gy). O estudo RESIRT usou esferas de resina para administração de Y-90 (SIRspheres, Austrália) e a estase do leito arterial (não permitindo a administração adicional de esferas) ocorreu em 52% dos pacientes tratados, o que pode ter limitado doses mais altas de CCR alcançáveis. Grânulos de esfera de vidro carregados com Y-90 (Therasphere, Boston Scientific) serão usados ​​em vez de resina, que tem maior atividade de radiação Y-90 por grânulo do que as contrapartes de resina (2.500 Bq/grânulo vs. 50 Bq/grânulo). A atividade mais elevada por esfera deve superar a limitação de dose máxima no ensaio RESIRT para atingir a dose de 400+ Gy provavelmente necessária para necrose patológica completa. Isto é apoiado por um relato de caso recente onde a radioembolização com Y-90 carregado em esferas de vidro alcançou resposta completa do tumor após a administração de 1.050 Gy em um CCR de 1,5 cm sem quaisquer eventos adversos relatados.

Estudo Planejado:

Um ensaio clínico de fase I/II unicêntrico é proposto para avaliar a eficácia oncológica do tratamento de radioembolização com Y-90 no rim para pacientes com grandes (> 4,0 cm), CCR não metastático (localizado) que não são candidatos ou recusam a cirurgia padrão. Propõe-se que a terapia de radioembolização Y-90 com uma dose ablativa (≥400 Gy) no CCR dentro do rim alcançará uma resposta oncológica positiva e será tolerada clinicamente.