Ablativ radioembolisering av nyrecellekarsinomforsøk (ARRCC)

Nyrecellekarsinom (RCC) er den åttende vanligste kreften i USA med 81 610 nye tilfeller diagnostisert hvert år. 70 % av nye RCC-tilfeller er lokaliserte, ikke-metastatiske ved første diagnose; Imidlertid er risikoen for tilbakefall av sykdom eller progresjon til metastatisk sykdom høyere for større svulster og de med høyere grad av sykdom. Standardbehandlingen for lokalisert nyrecellekarsinom (RCC) er kirurgi - enten delvis eller radikal nefrektomi. En betydelig andel av pasienter med RCC er imidlertid ikke gode kirurgiske kandidater, da gjennomsnittsalderen ved diagnose er 64 år, og fedme, røyking, hypertensjon og nyresykdom er kjente risikofaktorer. For tiden er det ingen etablerte standardbehandlingsterapier for pasienter som ikke er kvalifisert for kirurgi.

Udekket klinisk behov:

Det er behov for å etablere en definitiv, minimalt invasiv terapipasient for med store, ikke-metastatiske RCC som ikke er kirurgiske kandidater. For ikke-kirurgiske kandidater med liten RCC (< 4 cm eller T1a) har perkutan ablasjon blitt etablert som en effektiv minimalt-invasiv kurativ terapi. Imidlertid er det for tiden ingen minimalt invasiv standardbehandling for pasienter med større lokalisert RCC (> 4 cm) som ikke er kirurgiske kandidater, til tross for at disse pasientene har høyere risiko for å utvikle metastatisk sykdom. Perkutan ablasjon kan utføres hos pasienter med svulster > 4 cm; langsiktige utfall er imidlertid ikke etablert, og disse ablasjonene har høyere risiko for store blødningskomplikasjoner enn ablasjon av svulster < 4 cm. SBRT har vist noen lovende progresjonsfrie overlevelsesdata for lokalisert RCC; Imidlertid krever strålingsmotstanden til RCC-celler høyere behandlingsdoser for å oppnå cytotoksisk effekt. Den oppnåelige terapeutiske dosen av SBRT er for tiden begrenset til 30-60 Gy, ofte på grunn av nødvendige reduksjoner i den eksternt tilførte dosen for å beskytte den vanligvis tilstøtende radiosensitive tykktarmen og/eller tynntarmen som rutinemessig støter mot nyrene.

Selektiv intern strålebehandling (SIRT) eller Yittrium-90 (Y-90) radioembolisering er en endovaskulær terapi der kuler lastet med det radioaktive Yittrium-90 atomet injiseres gjennom et kateter inn i arterien eller arteriene som forsyner svulsten for å levere stråledosen internt . Radioaktivt forfall av Y-90-atomet i svulstens arterielle seng, avsetter stråledose innenfor 2,5 mm (maksimalt 11 mm) fra kuleplasseringen. Som sådan tillater intern levering av stråling, snarere enn ekstern levering av SBRT, høyere doser å bli levert til svulsten uten å utsette tilstøtende sårbare organer for betydelig dose. Y-90 radioembolisering har stor suksess med å behandle hepatocellulært karsinom (HCC) i leveren, og oppnår vanligvis tumordosenivåer som er nesten ti ganger høyere enn SBRT (f. 300-500 Gy vs. 40-50 Gy). Videre har det blitt en standardbehandlingsterapi for HCC med nylig inkludering i de store internasjonale behandlingsretningslinjene. Y-90 tumordosering på >400 Gy er det typiske målet med en større eksplantatstudie som viser fullstendig patologisk nekrose av HCC-svulster når denne dosen ble oppnådd8.

RCC er et godt potensielt sykdomsmål for Y-90 radioembolisering ettersom RCC vanligvis er hypervaskulær (lik HCC) og nyren er et endeorgan som vanligvis forsynes av en enkelt nyrearterie. Videre krever den radioresistente tumorbiologien høye stråledoser for å oppnå onkologisk effekt, som best kan oppnås med tilnærmingen til intern strålingslevering.

Eksisterende sikkerhetsdata for Y-90 i nyrene:

Health Canada-godkjenning av Y-90 radioembolisering er foreløpig kun for behandling av maligniteter i leveren, der det for tiden er standardbehandling for behandling av HCC. Sikkerheten til Y-90 radioembolisering i nyrene er vist i prekliniske studier samt RESIRT fase I studien, som er den første og eneste humane kliniske studien av Y-90 radioembolisering for RCC. RESIRT-doseeskaleringsstudien med 21 pasienter hadde en heterogen pasientpopulasjon med både metastatisk og ikke-metastatisk RCC. Sikkerhetsstudien viste ingen dosebegrensende toksisitet eller reduksjon i nyrefunksjon for behandling mellom 75-300 Gy; Det sekundære resultatet av behandlingsrespons viste imidlertid delvis respons hos bare 10 % av pasientene uten fullstendig respons. Den begrensede behandlingsresponsen er potensielt relatert til at den administrerte dosen er lavere enn målet på 400 Gy som brukes i leveren for fullstendig patologisk nekrose. For HCC krever fullstendig patologisk nekrose fra Y-90 SIRT en oppnådd tumordose på ≥400 Gy. Innenfor leveren har Y-90 administrering av tumordoser som varierer mellom 500-1000 Gy blitt tolerert uten alvorlige bivirkninger.

Gitt den kjente radioresistensen til RCC, er det rimelig å forvente at en tilsvarende eller høyere dose enn HCC vil være nødvendig for å oppnå en ablativ terapi (dvs. ≥ 400 Gy). RESIRT-studien brukte harpiksperler for Y-90-levering (SIRspheres, Australia) og arteriell sengstase (som ikke tillot ytterligere perleadministrering) forekom hos 52 % av de behandlede pasientene, noe som kan ha begrenset høyere oppnåelige RCC-doser. Glasskulekuler lastet med Y-90 (Therasphere, Boston Scientific) vil bli brukt i stedet for harpiks, som har høyere Y-90 strålingsaktivitet per perle enn harpiksmotstykkene (2500 Bq/perle vs. 50 Bq/perle). Den høyere aktiviteten per perle bør overvinne den maksimale dosebegrensningen i RESIRT-studien for å oppnå 400+ Gy-dosen som sannsynligvis kreves for fullstendig patologisk nekrose. Dette støttes av en nylig saksrapport der radioembolisering med Y-90 lastet på glasskuler oppnådde fullstendig tumorrespons etter å ha levert 1050 Gy inn i en 1,5 cm RCC uten rapporterte bivirkninger.

Planlagt studie:

En enkeltsenter, fase I/II klinisk studie er foreslått for å evaluere den onkologiske effekten av Y-90 radioemboliseringsbehandling i nyrene for pasienter med stor (>4,0) cm), ikke-metastaserende (lokalisert) RCC som ikke er kandidater eller nekter standardbehandlingskirurgi. Det foreslås at Y-90 radioemboliseringsterapi med en ablativ dose (≥400 Gy) i RCC i nyrene vil oppnå positiv onkologisk respons og tolereres klinisk.