Studie zur ablativen Radioembolisierung von Nierenzellkarzinomen (ARRCC)

Das Nierenzellkarzinom (RCC) ist mit 81.610 neu diagnostizierten Fällen pro Jahr die achthäufigste Krebsart in den Vereinigten Staaten. 70 % der neuen RCC-Fälle sind lokalisiert und weisen bei der Erstdiagnose keine Metastasierung auf; Allerdings ist das Risiko eines erneuten Auftretens der Erkrankung oder eines Fortschreitens zu einer metastatischen Erkrankung bei größeren Tumoren und solchen mit höhergradiger Erkrankung höher. Die Standardtherapie des lokalisierten Nierenzellkarzinoms (RCC) ist eine Operation – entweder eine partielle oder radikale Nephrektomie. Ein erheblicher Anteil der Patienten mit RCC ist jedoch kein guter Kandidat für eine Operation, da das Durchschnittsalter bei der Diagnose bei 64 Jahren liegt und Fettleibigkeit, Rauchen, Bluthochdruck und Nierenerkrankungen bekannte Risikofaktoren sind. Derzeit gibt es keine etablierten Standardtherapien für Patienten, die für eine Operation nicht in Frage kommen.

Ungedeckter klinischer Bedarf:

Es besteht die Notwendigkeit, eine definitive, minimal-invasive Therapie für Patienten mit großem, nicht metastasiertem RCC zu etablieren, die nicht für eine Operation in Frage kommen. Für nicht-chirurgische Kandidaten mit kleinem RCC (< 4 cm oder T1a) hat sich die perkutane Ablation als wirksame minimalinvasive Heiltherapie etabliert. Allerdings gibt es derzeit keinen minimal-invasiven Behandlungsstandard für Patienten mit größeren lokalisierten RCC (> 4 cm), die nicht für eine Operation in Frage kommen, obwohl bei diesen Patienten ein höheres Risiko für die Entwicklung einer Metastasierung besteht. Bei Patienten mit Tumoren > 4 cm kann eine perkutane Ablation durchgeführt werden; Langfristige Ergebnisse sind jedoch nicht bekannt, und bei solchen Ablationen besteht ein höheres Risiko schwerer Blutungskomplikationen als bei der Ablation von Tumoren < 4 cm. SBRT hat einige vielversprechende Daten zum progressionsfreien Überleben bei lokalisiertem RCC gezeigt; Allerdings erfordert die Strahlenresistenz von RCC-Zellen höhere Behandlungsdosen, um eine zytotoxische Wirkung zu erzielen. Die erreichbare therapeutische Dosis von SBRT ist derzeit auf 30–60 Gy begrenzt, häufig aufgrund der erforderlichen Reduzierung der extern verabreichten Dosis zum Schutz des üblicherweise angrenzenden strahlenempfindlichen Dickdarms und/oder Dünndarms, der routinemäßig an die Niere angrenzt.

Die selektive interne Strahlentherapie (SIRT) oder Yittrium-90 (Y-90)-Radioembolisation ist eine endovaskuläre Therapie, bei der mit dem radioaktiven Yittrium-90-Atom beladene Kügelchen durch einen Katheter in die Arterie oder Arterien injiziert werden, die den Tumor versorgen, um die Strahlendosis intern abzugeben . Durch den radioaktiven Zerfall des Y-90-Atoms im Arterienbett des Tumors wird eine Strahlungsdosis innerhalb von 2,5 mm (maximal 11 mm) von der Position der Perle abgelagert. Daher ermöglicht die interne Strahlenabgabe anstelle der externen SBRT-Strahlung die Abgabe höherer Dosen an den Tumor, ohne dass benachbarte gefährdete Organe einer signifikanten Dosis ausgesetzt werden. Die Y-90-Radioembolisierung hat großen Erfolg bei der Behandlung von hepatozellulärem Karzinom (HCC) in der Leber und erreicht üblicherweise Tumordosiswerte, die fast zehnmal höher sind als die SBRT (z. B. 300-500 Gy vs. 40-50 Gy). Darüber hinaus hat es sich zu einem Standard in der Behandlung von HCC entwickelt und wurde kürzlich in die wichtigsten internationalen Behandlungsrichtlinien aufgenommen. Eine Y-90-Tumordosis von >400 Gy ist das typische Ziel, wobei eine große Explantatstudie eine vollständige pathologische Nekrose von HCC-Tumoren zeigte, wenn diese Dosis erreicht wurde8.

RCC ist ein gutes potenzielles Krankheitsziel für eine Y-90-Radioembolisierung, da RCC häufig hypervaskulär ist (ähnlich wie HCC) und die Niere ein Endorgan ist, das typischerweise von einer einzelnen Nierenarterie versorgt wird. Darüber hinaus erfordert die strahlenresistente Tumorbiologie hohe Strahlungsdosen, um eine onkologische Wirkung zu erzielen, die am besten mit dem Ansatz der internen Strahlungsabgabe erreicht werden kann.

Vorhandene Sicherheitsdaten von Y-90 in der Niere:

Health Canada hat die Y-90-Radioembolisierung derzeit nur für die Behandlung bösartiger Erkrankungen in der Leber zugelassen, wo sie derzeit eine Standardtherapie zur Behandlung von HCC darstellt. Die Sicherheit der Y-90-Radioembolisierung in der Niere wurde in präklinischen Studien sowie in der RESIRT-Phase-I-Studie gezeigt, der ersten und einzigen klinischen Studie am Menschen zur Y-90-Radioembolisierung bei RCC. Die 21 Patienten umfassende RESIRT-Dosiseskalationsstudie umfasste eine heterogene Patientenpopulation mit sowohl metastasiertem als auch nicht metastasiertem RCC. Die Sicherheitsstudie zeigte keine dosislimitierende Toxizität oder Verringerung der Nierenfunktion bei einer Behandlung zwischen 75 und 300 Gy; Der sekundäre Endpunkt des Ansprechens auf die Behandlung zeigte jedoch nur bei 10 % der Patienten ein teilweises Ansprechen ohne vollständiges Ansprechen. Das begrenzte Ansprechen auf die Behandlung hängt möglicherweise damit zusammen, dass die verabreichte Dosis unter dem Zielwert von 400 Gy liegt, der in der Leber für eine vollständige pathologische Nekrose verwendet wird. Bei HCC erfordert eine vollständige pathologische Nekrose durch Y-90 SIRT eine erreichte Tumordosis von ≥400 Gy. In der Leber wurde die Y-90-Verabreichung von Tumordosen im Bereich von 500–1000 Gy ohne schwerwiegende unerwünschte Ereignisse toleriert.

Angesichts der bekannten Strahlenresistenz von RCC ist davon auszugehen, dass eine ähnliche oder höhere Dosis als bei HCC erforderlich wäre, um eine ablative Therapie zu erreichen (d. h. ≥ 400 Gy). In der RESIRT-Studie wurden Harzkügelchen für die Y-90-Verabreichung verwendet (SIRspheres, Australien). Bei 52 % der behandelten Patienten kam es zu arterieller Bettstauung (die eine zusätzliche Kügelchenverabreichung nicht zuließ), was die erreichbaren höheren RCC-Dosen möglicherweise begrenzt hat. Anstelle von Harz werden mit Y-90 beladene Glaskugelperlen (Therasphere, Boston Scientific) verwendet, die eine höhere Y-90-Strahlungsaktivität pro Perle aufweisen als die Gegenstücke aus Harz (2.500 Bq/Perle vs. 50 Bq/Perle). Die höhere Aktivität pro Kügelchen sollte die maximale Dosisbegrenzung in der RESIRT-Studie überwinden, um die Dosis von über 400 Gy zu erreichen, die wahrscheinlich für eine vollständige pathologische Nekrose erforderlich ist. Dies wird durch einen aktuellen Fallbericht gestützt, bei dem die Radioembolisierung mit auf Glaskugeln geladenem Y-90 nach Verabreichung von 1.050 Gy in ein 1,5-cm-RCC eine vollständige Tumorreaktion erreichte, ohne dass unerwünschte Ereignisse gemeldet wurden.

Geplante Studie:

Es wird eine klinische Studie der Phase I/II an einem einzigen Zentrum vorgeschlagen, um die onkologische Wirksamkeit der Y-90-Radioembolisierungsbehandlung innerhalb der Niere bei Patienten mit großem (>4,0) zu bewerten cm), nicht metastasiertem (lokal begrenztem) RCC, die keine Kandidaten sind oder die Standardchirurgie ablehnen. Es wird vorgeschlagen, dass eine Y-90-Radioembolisierungstherapie mit einer ablativen Dosis (≥400 Gy) in RCC innerhalb der Niere eine positive onkologische Reaktion erzielt und klinisch toleriert wird.